α2受体作用

赛洛多辛，治疗良性前列腺增生的新型α1A肾上腺素受体拮抗剂

-一项针对日本男性的III期、随机双盲、安慰剂对照研究

Silodosin, a new a1A-adrenoceptorselective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study in Japanese men

发表杂志：BJU  International（IF=5.696）

参考文献：Kawabe K, Yoshida M, Homma Y. Silodosin, a new alpha1A-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study in Japanese men. BJU Int. 2006 Nov;98(5):1019-24.

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摘要目的

验证新的选择性α1A-肾上腺素受体拮抗剂赛洛多辛与坦索罗辛和安慰剂在伴有下尿路症状（LUTS）的良性前列腺增生（BPH）患者中的有效性和安全性。

患者和方法

在日本的88个中心进行此项随机、双盲、安慰剂对照研究。入组条件如下：男性年龄≥50岁，国际前列腺症状评分（IPSS）≥8分，生活质量（QoL）评分≥3分，最大尿流率（Qmax）<15mL/s，前列腺体积≥20mL，测残余尿量<100mL。患者随机接受赛洛多辛4mg（每日2次）、坦索罗辛0.2mg（每日1次）或安慰剂治疗，用药持续12周。主要指标为IPSS变化值（与基线的差值）。安全性指标是不良事件、生命体征指标和实验室检查结果。

结果

共纳入457例患者，随机分组（其中赛洛多辛组176例，坦索罗辛组192例，安慰剂组89例）。与基线相比，赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组的总IPSS变化值分别为-8.3、-6.8和-5.3。1周后，与安慰剂组相比，赛洛多辛组的IPSS显著降低。2周时，与坦索罗辛组相比，赛洛多辛组IPSS下降更明显。与基线相比，赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组的生活质量（QoL）变化分别为-1.7、-1.4和-1.1，与安慰剂组相比，赛洛多辛组QoL明显提高。在症状严重（IPSS≥20）的患者中，赛洛多辛组改善效果也明显优于安慰剂组（-12.4 VS -8.7）。赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组的不良事件和药物相关不良事件发生率分别为88.6%、82.3%、71.6%和69.7%、47.4%、36.4%。赛洛多辛组最常见的不良事件是异常射精，其发生率比坦索罗辛组高（22.3% VS1.6%）。然而，只有5名男性（2.9%）因异常射精而中断治疗。

结论

赛洛多辛是有效的，并不会产生严重的副作用。本研究表明，赛洛多辛在临床上可用于治疗BPH/LUTS。

关键词

α1A-肾上腺素受体拮抗剂；赛洛多辛；坦索罗辛；良性前列腺增生；III期；随机；双盲；安慰剂对照

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研究设计

这项随机、双盲、安慰剂对照的研究在日本的88个中心进行，遵循赫尔辛基宣言的原则并遵守良好临床实践。研究方案在开始之前由每个研究中心的机构审查委员会审查和批准。所有患者在进入研究前均提供书面知情同意书。

纳入的男性年龄≥50岁，门诊患者，患有与BPH相关的LUTS，BPH根据DRE或超声检查结果诊断。纳入标准为总IPSS≥8，相关生活质量（QoL)评分≥3，前列腺体积（经腹超声或TRUS测量）≥20 mL，排尿量≥100 mL时最大尿流率（Qmax）＜15 mL/s，，残余尿量＞100 mL。排除在研究前接受了1年的抗雄激素制剂或进行了前列腺切除术、盆腔内放疗或前列腺热疗（经尿道微波热疗或经尿道针刺消融）的患者，排除患有前列腺癌或疑似前列腺癌、神经源性膀胱、膀胱颈缩窄、尿道狭窄、膀胱结石、严重膀胱憩室、需要治疗的活动性尿路感染、肾功能损害（血清肌酐≥2.0 mg/dL）和其他可能影响排尿的并发症的患者，排除严重肝脏疾病、严重心血管疾病和体位性低血压史的患者。

在完成7天的“洗脱期”和7天的观察期后，患者随机接受口服赛洛多辛4mg /d、坦索罗辛0.2 mg/d或安慰剂，每天两次，持续12周。在洗脱期结束时以及治疗期间的第1、2、4、8和12周，记录受试者的主观症状（IPSS和QoL评分）和用药依从性，并进行尿流测定和体格检查（血压和心率）；在观察期开始、治疗4周和12周时，进行临床实验室检测（血液学、血液化学和尿液分析）。记录所有不良事件。

疗效评价的主要终点是总IPSS较基线水平的变化，次要终点是Qmax、尿动力学和主观症状评估的变化，如IPSS排尿和储存评分和生活质量评分。

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主要结果

共纳入457例患者并随机接受赛洛多辛（n=176）、坦索罗辛（n=192）和安慰剂（n=89）治疗。赛洛多辛组中一例患者由于违反方案而排除在完整分析集之外。三组患者的基线特征如表1所示。除QoL外，三组在基线特征上无显著性差异。因此，主要终点采用基线QoL调整分析。

表1. 基线人口特征

主要疗效指标结果如图1所示；赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组总IPSS差值变化分别为-8.3（6.4）、-6.8（5.7）和-5.3（6.7）。如表2所示，治疗开始后1周，与安慰剂组相比，赛洛多辛组下降幅度更大。在治疗开始第2周，与坦索罗辛组相比，赛洛多辛组IPSS明显下降。赛洛多辛和安慰剂之间，赛洛多辛和坦索罗辛之间总IPSS组间差异平均值（95%置信区间）分别为-3.0（-4.6，-1.3）和-1.4（-2.7，-0.2），研究结果证实赛洛多辛优于安慰剂且不劣于坦索罗辛（P<0.001）。此外，如观察期所述，QoL调整分析（协方差分析：将QoL设置为协方差改进偏差）后去除个体差异后的比较也证实了这些结果。

图1. 总IPSS值随时间的变化

次要疗效指标结果如表2所示，赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组在QoL差值变化（与基线相比）分别为-1.7（1.4）、-1.4（1.3）和-1.1（1.2）。在QoL评分上，赛洛多辛明显优于安慰剂（P=0.002）。在排尿症状和储尿症状方面，赛洛多辛也显著优于安慰剂。与安慰剂相比，赛洛多辛可以改善中度患者（IPSS=8~19）的症状，并且能显著改善重度症状的患者（IPSS≥20）的临床症状。赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组中，Qmax较基线的变化分别为2.24（3.96）、2.95（4.64）和2.42（5.50）ml/s。与基线值相比，三组均有改善，组间无显著性差异。然而，最大尿流取决于测量时的排尿。本研究中，由于部分男性治疗前后排尿量变化很大，这些个体差异可能会影响整体Qmax评估，因此，在整个亚组分析中，再进一步纳入治疗前后排尿量变化均<50%的患者，比较三个治疗组之间Qmax的变化。研究结果表明，赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组Qmax与基线相比变化分别为1.70（3.31）、2.60（3.98）和0.26（2.21）mL/s，在改善最大尿流率方面，赛洛多辛显著优于安慰剂（P=0.005）。

表2  疗效

赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组不良事件发生率分别为88.6%、82.3%和71.6%。组间比较结果显示，赛洛多辛组不良事件发生率明显高于安慰剂组（P<0.001）。其中不良事件见表3总结。三组药物相关不良事件发生率分别为69.7%、47.4%和36.4%，赛洛多辛组明显高于安慰剂组和坦索罗辛组（P<0.001）。赛洛多辛组、坦索罗辛组和安慰剂组分别有18例（10.2%）、11例（5.7%）和4例（4.5%）患者由于经历药物相关不良事件而停药。所有患者在中断治疗后均恢复。赛洛多辛组最常见的不良事件是异常射精。然而，其中只有5名患者（2.9%）因异常射精而中断治疗。在血压变化（收缩压/舒张压）或心率上，赛洛多辛组和坦索罗辛组间无显著性差异。

表3. 不良反应

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结论

本研究提供了明确的证据证实，新的α1A-AR选择性阻滞剂赛洛多辛显著缓解患者临床疗效且无严重的副作用。

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