以nadh为辅酶的脱氢酶类主要是参与

​2024年2月17日，国际杂志《Antioxidants&RedoxSignaling》新录用了一篇关于NADH的重磅综述。该综述收集了与代谢和细胞途径相关的NADH的所有主要数据，例如其辅酶活性，对细胞死亡的影响，以及以及它在调节氧化还原和钙稳态方面的作用；还探讨了基因表达控制，以及NADH对神经退行性疾病、心脏疾病和感染的潜在影响，并在临床环境中的应用。

图1.NADH：衰 老 相 关 疾 病 的 氧 化 还 原 传 感 器

NADH：能量代谢

NADH是一种关键的还原剂，在能量代谢中发挥着至关重要的作用。它主要通过NAD+的还原产生，并在需要时通过自身氧化消耗。NADH的生成与消耗主要发生在两个能量产生途径——糖酵解和氧化磷酸化，这些过程分别发生在细胞质和线粒体基质中。

作为多种酶反应的辅助因子，NADH在细胞功能中发挥着至关重要的作用。它充当电子载体，将代谢反应产生的高能电子传送到线粒体的电子传递链中，特别是在糖酵解和三羧酸(TCA)循环等过程中。此外，NADH还在各种生物合成途径中作为脱氢酶的辅助因子，包括脂肪酸合成。更重要的是，NADH还通过参与谷胱甘肽的还原来支持抗氧化防御，帮助细胞抵抗氧化应激。这种多功能性突显了NADH在促进多种酶促反应中的重要性，这些反应对能量产生、代谢调节和维持细胞氧化还原平衡至关重要。

图2.NADH参 与 能 量 代 谢 :线 粒 体 中 克 雷 布 斯 循 环 (TCA)和 电 子 传 递 链 (ETC)的示 意 图 。

NADH：线粒体功能

NADH主要存在于线粒体中，与黄素腺嘌呤二核苷酸一起，是有利于线粒体状态的重要辅酶之一，因为它有助于生成ATP。此外，NADH由于其抑制线粒体外膜(MOM)VDAC(电压依赖性阴离子通道)的特性而改善线粒体膜电位。NADH与VDAC相互作用，影响通道的通透性，参与线粒体功能的调控，影响代谢物穿过线粒体外膜的通量，影响氧化磷酸化和细胞凋亡等过程。

图3.NADH在线粒体中有助于成ATP

NADH：影响钙稳态

NADH在调节钙稳态中起着至关重要的作用，主要是通过影响细胞内Ca2+通道，特别是肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)门控的Ca2+通道。之前的研究指出，NADH在调节ip3门控Ca2+通道中的效力是NAD+的四倍，其效果增加了五倍，并且在50μMNADH时IP3R钙释放的一半增加发生。此外，NADH还能抑制心肌中的相关受体。

NADH：调节基因表达

当NADH不被用作ATP生产的底物时，它被转运到细胞质中来调节蛋白质乙酰化和基因表达。NADH负责调节基因表达的机制可能涉及转录途径中涉及的其他分子。例如，NAD+和NADH都直接影响协同抑制因子CtBP(羧基末端结合蛋白)的功能，后者结合细胞和病毒的转录抑制因子，其总体效果是沉默与发育、细胞周期调节和转化相关的特定基因的表达。研究表明，NADH水平的增加可以刺激CtBP与其靶标结合，从而改善CtBP介导的转录抑制。

NADH：减少细胞死亡

由于NAD+和NADH是sirtuins的调节因子，这两种分子都可以参与诱导细胞坏死。最近的一项研究强调了在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病模型中，用独特的NADH腹腔注射预处理胰岛后观察到的主要组织学变化，以评估NADH对胰腺坏死的作用。在组织学水平上，NADH预处理显示β细胞死亡减少，减少坏死，有利于细胞凋亡，目的是防止炎症进一步破坏β细胞。

NADH：氧化还原稳态

NADH在酶促和非酶促反应中都是一种有效的抗氧化剂。与其他形式的烟酰胺核苷酸不同，NADH处于还原形式并具有亲水性，表现出抑制脂质过氧化的能力。在一项体外研究中，NADH通过挽救人肝细胞系LO2免受x射线照射损伤，证明了其减少氧化应激的能力。此外，NADH通过上调抗凋亡蛋白的表达，下调促凋亡蛋白的表达，表现出保护作用。另一项研究发现，NADH对阿霉素损伤的DNA具有类似的保护作用。

NADH：营养与酮症

饮食和食物摄入影响NADH水平，作为NADH调节器，通过交替增加或减少其量，影响NAD+/NADH比率。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食，旨在模仿卡路里限制的效果，一项研究表明，它不仅是治疗医学上难治性癫痫的极其有效的方法而且还会引起几种代谢变化。其他几项研究表明，酮类通过增强电子传递链中的NADH氧化(即增加NAD+/NADH比率)，直接影响NADH水平，从而抑制与兴奋性毒性损伤相关的线粒体ROS产生的增加。

NADH：衰老相关疾病

氧化应激和NADH水平的失调被认为通过促进其主要标志和影响与各种年龄相关疾病相关的病理途径。研究显示，血浆NAD+代谢组在“正常”衰老过程中会发生失调。这一观察结果表明，NAD+/NADH池的平衡在多种细胞过程中起着至关重要的作用，包括衰老过程。在对NADH对衰老大脑影响的研究中，研究也发现NADH对老年大鼠的认知功能有增强作用。其他研究强调了NADH依赖缺氧反应的年龄相关差异，成年大鼠NADH水平增加36%，老年大鼠增加10%。

图5.NADH对老年大鼠的认知功能

NADH：应用中展现的效果

鉴于其在支持线粒体功能方面的作用，NADH已被探索为线粒体功能障碍的潜在治疗方法，例如某些神经退行性疾病。研究调查了在帕金森病和阿尔茨海默病等疾病中使用NADH补充剂的情况，这些疾病涉及细胞能量代谢的中断。

此外，NADH的抗氧化特性使其成为对抗氧化应激的候选物质，氧化应激是与衰老和各种病理状况有关的因素。新兴的研究也表明NADH可能也起调节sirtuin活性，影响与寿命相关的细胞过程。

除了在线粒体疾病中的潜在作用外，NADH在支持认知功能和减轻疲劳方面也显示出了希望。一些研究已经探索了补充NADH作为提高精神警觉性和缓解慢性疲劳综合征等症状的一种手段。

大量研究表明，NADH可能对胆固醇水平和血压有有益的影响。在两项独立的体内研究中，大鼠每天补充5毫克NADH，持续8周，在各自的研究中，总胆固醇显著降低了约30%和10%。对癌细胞进行的各种体外研究表明，添加NADH可显著抑制癌细胞的生长。

图6.NADH在 ATP生 成 、 NAD+循 环 、 l -多 巴 胺 生 成 和 细 胞 内 细 胞 器 和 内 质 网 钙 释放 等 不 同 合 成 途 径 中 的 作 用 综 述 。

NADH：未来的的视角展望

利用NADH作为治疗工具的未来前景在各个医学领域具有巨大的前景。正在进行的研究旨在阐明NADH治疗效果的分子机制，完善剂量，并探索其在个性化医疗中的适用性。未来基于NADH的治疗在促进健康和减轻各种疾病状态方面发挥关键作用。然而，全面的临床试验和进一步探索NADH的长期影响将是确定其有效性和安全性的必要条件，为其作为医疗武器库中更广泛采用的治疗工具铺平道路。

参考文献：

[1]Schiuma G, Lara D, Clement J, Narducci M, Rizzo R. NADH: the redox sensor in aging-related disorders. Antioxid Redox Signal. 2024 Feb 17. 

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