凋亡细胞的形态特征

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%[1]，其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征使其在治疗上充满挑战。此次《医师报》特别邀请到北京大学第三医院血液科景红梅教授结合当前研究进展分享MCL的精准诊断及药物选择。

01

MCL进展迅速且不可治愈，分子异常不容忽视

MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，通常表达CD5和SOX11，95%以上患者伴有CCND1基因重排并导致Cyclin D1蛋白细胞核内高表达。患者以老年男性为主，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。10%~15%的MCL细胞形态为母细胞型和多形性，瘤细胞体积大，常具有较高的增殖活性。此类患者临床侵袭性较高，预后差[1]。

目前MCL病理分型主要为经典型MCL、白血病性非淋巴结型MCL和原位套细胞肿瘤（ISMCN），其中经典型MCL更为常见[1]。MCL患者的临床病程和预后的异质性在很大程度上取决于分子异常的模式。细胞周期失调、致癌通路组成性激活、DNA损伤反应管控解除、染色质修饰异常、细胞凋亡管控解除、环境和表观遗传畸变等多种因素在MCL的生长和发展中至关重要[2]。

02

深研分子机制，精准治疗提升获益

近年来，MCL分子机制研究进展如火如荼，MCL重点基因包括TP53、CDKN2A、CCND1、NOTCH1、NOTCH2、SMARCA4、NSD2等，不同的基因突变对MCL的治疗效果产生相应的影响，因此深入研究分子生物学将为MCL的诊治思路提供进一步的参考。全基因组测序显示ATM、TP53、CCND1突变在MCL中起重要作用（图1）[3]，北医三院血液科近期在研的一项研究对MCL患者进行基因分析显示CARD11、TARF2、TP53与患者的总生存期（OS）密切相关，而CDKN2A、CARD11、BIRC3和BTK与患者的无病生存期（PFS）密切相关。

TP53异常是公认的预后不良因素多和高侵袭疾病特征如Ki-67高表达、复杂核型、高危套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）积分，母细胞样/变异型MCL等相关，严重影响预后。TP53突变已经成为MCL治疗选择的一个重要依据，2023年NCCN指南建议根据有无TP53突变选择治疗方案[4]。

北欧的一项研究评估了176例MCL患者的基线DNA，11%患者存在TP53突变（通过NGS手段检测），16%存在TP53缺失（通过数字聚合酶链反应检测）。TP53基因改变患者的中位OS为1.8年，而无TP53基因改变者的中位OS为12.7年；且TP53突变患者自体造血干细胞移植（ASCT）后的完全缓解（CR）率明显低于野生型TP53患者（分别为45%和90%）（P＜0.0001）[5]。

在PHILEMON研究中，伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗MCL结果显示伴有TP53突变的MCL患者总缓解率（ORR）为73%，完全缓解率（CR）为64%，与不伴TP53突变患者无显著差异，或可成为TP53突变和CDKN2A突变的解决方案，克服TP53突变、缺失以及CDKN2A缺失带来的不良预后[6]。

现有文献证据表明，在MCL中，若CCND1 E36K、Y44D、C47S等突变，会增加CCND1蛋白表达水平，造成对伊布替尼耐药[7]，而深入研究发现伊布替尼联合口服CDK4/6抑制剂帕博西尼可能会克服原发伊布替尼耐药[8]。易让人忽视的KMT2D基因突变对于年轻的MCL患者而言也是高风险的存在[9]，该人群化疗、免疫治疗的反应极差，临床应给予足够重视。

03

难治/复发MCL（R/R MCL）新药探索不停

MCL治疗过程中的痛点和难点是疾病复发，约80%-90%的患者会出现复发，复发后病情大多进展迅速，预后较差，单独用药治疗效果不佳。对于R/R MCL患者，从化疗、靶向到新药、细胞治疗，临床始终在不断探索新型药物以改善预后。

研究数据显示，R-HAD联合硼替佐米治疗R/R MCL患者未见明显OS获益[10]，非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Pirtobrutinib治疗MCL患者的ORR可达51%[11]，靶向药物维奈克拉+伊布替尼+泼尼松+奥妥珠单抗+来那度胺（ViPOR）方案治疗MCL的CR率达100%[12]。

Parsaclisib作为第二代高选择性PI3Kδ抑制剂，根据推荐剂量每日给药后，可有效缓解未经BTKi治疗的R/R MCL患者，ORR为70.1，中位PFS为13.6个月[13]。

Glofitamab剂量爬坡方案治疗既往BTKi治疗失败的R/R MCL患者可实现更高缓解（图2）[14]。

2022ASCO大会上发布了ZUMA-2研究中使用KTE-X19治疗R/R MCL的3年随访结果，此为迄今为止CAR-T细胞治疗MCL的最长随访结果，中位PFS达25.8个月，中位OS达46.6个月，可诱导长期缓解，具有可控的安全性和较低的R/R MCL晚期复发的可能性[15]。

随着药物研究的不断进展，临床制定治疗方案时应综合考虑R/R MCL患者的自身情况，包括一线治疗的缓解深度、缓解时间、复发后疾病的侵袭性和危险等，为患者提供各种个体化挽救治疗选择，包括BTK抑制剂、PI3K抑制剂、来那度胺和硼替佐米等药物。此外，CAR-T细胞治疗也可以作为挽救治疗手段，进一步提高R/R MCL患者的生存获益。

04

景红梅教授总结

MCL虽然相对少见，但其兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，临床治疗充满挑战。深入研究MCL的分子机制，探寻更多相关靶点，开发新的治疗方法和药物，有助于提高个性化和精准化治疗水平，为初治或R/R MCL患者提供更有效的治疗手段，实现更好的治疗效果和生存率。

专家简介

景红梅 教授 北京大学第三医院血液科

主任医师、教授、博士生导师

北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会主任委员

北京围手术期医学研究会血液专业委员会副主任委员

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

专业方向：淋巴系统肿瘤

参考文献：（滑动查看）

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(2022年版)[J].中华血液学杂志, 2022, 43(8):7.

[2] Jain P, Wang ML. Mantle cell lymphoma in 2022-A comprehensive update on molecular pathogenesis, risk stratification, clinical approach, and current and novel treatments. Am J Hematol. 2022 May;97(5):638-656.

[3] Yang P, Zhang W, Wang J, et al. Genomic landscape and prognostic analysis of mantle cell lymphoma. Cancer Gene Ther. 2018 Jun;25(5-6):129-140.

[4] Zelenetz AD, Gordon LI, Chang JE, et al. NCCN Guidelines® Insights: B-Cell Lymphomas, Version 2.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Nov;19(11):1218-1230.

[5] Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017 Oct 26;130(17):1903-1910.

[6] Jerkeman Mats, Eskelund, Christian Winther, et al. Ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PHILEMON): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Haematology.2018.Jan 29.

[7] Mohanty A, Sandoval N, Das M, et al. CCND1 mutations increase protein stability and promote ibrutinib resistance in mantle cell lymphoma. Oncotarget. 2016 Nov 8;7(45):73558-73572.

[8] Martin P, Bartlett NL, Blum KA, et al. A phase 1 trial of ibrutinib plus palbociclib in previously treated mantle cell lymphoma. Blood. 2019 Mar 14;133(11):1201-1204.

[9] Ferrero S, Rossi D, Rinaldi A, et al. KMT2D mutations and TP53 disruptions are poor prognostic biomarkers in mantle cell lymphoma receiving high-dose therapy: a FIL study. Haematologica. 2020 Jun;105(6):1604-1612.

[10] R-High Dose Cytarabine/Dexamethasone (R-HAD) Plus Bortezomib Is Superior to R-HAD Only in Relapsed Mantle Cell Lymphoma.2021 ASH, Abstract 383.

[11] Michael Wang, Nirav N. Shah, Alvaro J. Alencar, et al. Pirtobrutinib, A Next Generation, Highly Selective, Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated Mantle Cell Lymphoma: Updated Results from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 381.

[12] Christopher Melani, Rahul Lakhotia, Stefania Pittaluga, et al. Phase 1b/2 Study of Vipor (Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide) in Relapsed/Refractory and Untreated Mantle Cell Lymphoma: Safety, Efficacy, and Molecular Analysis. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 3537.

[13] Tycel Phillips, Abraham Avigdor, Ronit Gurion, et al. Efficacy and Safety of Parsaclisib in Patients with Relapsed or Refractory Marginal Zone Lymphoma: Primary Analysis from a Phase 2 Study (CITADEL-204). Blood 2021; 138 (Supplement 1): 44.

[14] Tycel Phillips, Michael Dickinson, Franck Morschhauser, et al. Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients (pts) with Relapsed or Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL), Most of Whom Had Failed Prior Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi) Therapy. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 130.

[15] Michael Wang, Javier Munoz, Andre Goy, et al. Three-year follow-up of outcomes with KTE-X19 in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma in ZUMA-2. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 7518-7518.

狄包的3771细胞凋亡过程中细胞的形态怎么改变呢?
邰士骨17344302655 ______ 首先出现的是细胞体积缩小,连接消失,与周围的细胞脱离,然后是细胞质密度增加,线粒体膜电位消失,通透性改变,释放细胞色素C到胞浆,核质浓缩,核膜核仁破碎,DNA降解成为约180bp-200bp片段;胞膜有小泡状形成,膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面,胞膜结构仍然完整,最终可将凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体,无内容物外溢,因此不引起周围的炎症反应,凋亡小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬

狄包的3771细胞凋亡的形态学特征是
邰士骨17344302655 ______ 上面的全都错了吗? 你这些选项不算形态学特征吧 形态学特征应该是核膜内折,染色体固缩之类的 1、DNA:从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制,但也有个别基因会异常激活,端粒DNA丢失,线粒体DNA特异性缺失,DNA氧化、...

狄包的3771细胞凋亡和细胞坏死的区别 -
邰士骨17344302655 ______ 一般认为程序性细胞衰老凋亡是一种利他性、生理性细胞死亡,即局部、个别的死亡有利于整体或种群的存活.细胞凋亡时的形态特征是 1.细胞变成圆球状、细胞外膜鼓起成腔泡,细胞核膜和细胞的一些内部结构破裂,细胞核内的染色体DNA被酶切成断片; 2.当细胞破裂成碎片之前细胞膜不破裂,引起细胞内容物不泄漏出来,不引起炎症反应; 3.细胞碎片被周围的活细胞吞噬,而不是被专职的巨噬细胞清除. 而细胞坏死则是细胞受到急性损伤而出现的、病理性的死亡,表现为: 1.细胞胀大,释放出大量内含物,引起炎症 2.坏死细胞最终被巨噬细胞清除.

狄包的3771谁知道植物细胞的凋亡有什么特点?主要是形态特征 -
邰士骨17344302655 ______ 形态学特征 细胞凋亡的变化是多阶段的,细胞凋亡往往涉及单个细胞,即便是一小部分细胞也是非同步发生的. 首先出现的是细胞体积缩小,连接消失,与周围的细胞脱离,然后是细胞质密度增加,线粒体膜电位消失,通透性改变,释放细胞色素C到胞浆,核质浓缩,核膜核仁破碎,DNA降解成为约180bp-200bp片段; 胞膜有小泡状形成,膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面,胞膜结构仍然完整,最终可将凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体,无内容物外溢,凋亡小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬

狄包的3771植物细胞的凋亡有什么特点 -
邰士骨17344302655 ______ 细胞凋亡具有以下特征:①由于细胞核酸内切酶激活,使DNA特征性荧光染色减少;②细胞质膜完整;③线粒体仍有跨膜电位;④保留了AIP依赖的溶酶体质子泵;⑤蛋白含量明显减少,因为内源性蛋白酶被激活;⑥在胸腺细胞,凋亡发生在G0期;⑦前进光散射减少和直角散射不变(HL-60细胞)或增加(胸腺细胞).

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邰士骨17344302655 ______ 形态学观察方法: 1、HE染色、光镜观察:凋亡细胞呈圆形,胞核深染,胞质浓缩,染色质成团块状,细胞表面有“出芽”现象. 2、丫啶橙(AO)染色,荧光显微镜观察:活细胞核呈黄绿色荧光,胞质呈红色荧光.凋亡细胞核染色质呈黄绿色浓...

狄包的3771细胞凋亡的概念及在心血管疾病研究中的意义是什么?
邰士骨17344302655 ______ 细胞凋亡或程序化细胞死亡是一种在基因控制下的细胞主动死亡.凋亡细胞存在蛋白质的主动合成过程,并且在形态上具有一定特征,表现核染色质边集、凝集、胞质浓缩,随后出现特征性凋亡小体的改变.其生化特征为内源性核酸介导的核小体连接区DNA特异性断袭,形成大小185个碱基对倍数的DNA片段(凝胶电泳呈DNA梯状图谱).在人类心脏中这一现象存在于心肌病、心律失常、冠脉疾病、缺血再灌注损伤及猝死等疾病中,凋亡刺激基因(P53,C-myc,TGFB1)和凋亡抑制基因(BC1-2)共同调控这一过程.对细胞凋亡的研究,会使人们从全新的角度探索心血管疾病的发生机制和防治奠定基础.

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邰士骨17344302655 ______ 细胞凋亡是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡.细胞凋亡与细胞坏死不同,细胞凋亡不是一件被动的过程,而是主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用;它并不是病理条件下,自体损伤的一种现象...

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邰士骨17344302655 ______ 细胞衰老是客观存在的.同新陈代谢一样, 细胞衰老是细胞生命活动的客观规律. 细胞凋亡指基因决定的细胞自动结束生命的过程,是一种正常的自然生理过程,如蝌蚪尾消失,它对于多细胞生物体正常发育,维持内部环境的稳定以及抵御外...