凋亡by

Biotech要想“活得久”，从来就不是一件容易的事情。过去是，现在是，未来还将是。如果您参与创立或所服务的biotech，由于种种原因不幸破产关门，请坦然接受这个现实，更不必因觉得面子上过不去而心灰意冷。Biotech从兴盛到衰亡，本就是行业常态。

一组数据显示，美国biotech生存率不超过5年的占比约29％，5~10年占比约36％，能存活10年以上的公司也不超过36％。在纳斯达克，偶有因临床试验或者重磅交易利好消息大涨的公司，但更多的是没落退市甚至销声匿迹的biotech。本文以一家鲜为人知的biotech发展和“凋亡”故事，供大家参考。

起于高举高打的VC模式

在小分子药物开发中，细胞凋亡是被广泛关注的作用机制。细胞凋亡作用通路包括Bcl-2（B-cell lymphoma-2，B淋巴细胞瘤-2基因）、IAPs（inhibitor of apoptosis proteins，凋亡抑制蛋白）及MDM2-p53等等。 一旦相关信号通路被中断，则有可能导致包括肿瘤在内的多种疾病发生。

已有与Bcl-2、p53相关的靶点药物被成功开发，但尚未有与IAP靶点相关的药物获批。IAP蛋白高表达可促进肿瘤发生和肿瘤转移，涉及到炎症、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等多种疾病。1993年，科学家在杆状病毒中首次发现了IAPs，目前IAPs蛋白家族成员包括NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Bruce、ILP-2和Livin这8种类型。

Smac是线粒体接受到凋亡信号后释放出的一种蛋白，它是IAPs的内在抑制剂。当细胞受到凋亡刺激时，线粒体释放Smac蛋白到细胞质中，后者与IAPs结合，使其丧失抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）活性的作用，从而促进细胞凋亡。

2000年前后，施一公成功解析出Smac和IAPs结合的晶体蛋白结构，并与王晓东共同发表论文，揭示Smac和IAPs之间是通过AVPI四个氨基酸小肽实现相互作用，这为靶向IAPs先导化合物开发奠定了基础^[1]。

紧接着亚盛医药的创始人之一王少萌成为首个借助计算化学开发出IAPs抑制剂的华人科学家。并且，诺华、基因泰克、艾伯维等big pharma也纷纷布局IAPs领域。

换句话说，IAPs早在20多年前就是研发和投资的热门靶点之一。

彼时一家叫做Health Venture的投资机构对此领域调研后，遂决定投资800万美元与施一公合作，引进后者与普林斯顿大学化学系主任合作且已获得先导化合物的IAPs项目，并从GSK Venture挖来CEO，以及一家抗病毒药物biotech挖来CSO等核心团队，创立Tetralogic Pharmaceuticals。

Tetralogic从一开始就选择高举高打的VC创业模式，在今天看来并不新鲜。其成立同一时期，另外两位华人也参与创立的细胞凋亡抑制蛋白的相关企业，一家是王少萌参与创立的Ascenta Therapeutics，另一家是王晓东参与创立的Joyant Pharmaceuticals。

漫长的转化医学开发

一个新药的成功上市至少需要10年左右。对于作用机制尚不明朗的first in class靶点则需更久，IAPs的研究或可说明。因为对 first in class开发如同无人区探索，是一个认知不断试错、螺旋式上升过程。

在Tetralogic创立之初，科学家认为，只要开发出一种Smac模拟物（IAP抑制剂），阻断Smac和IAPs之间的信号通路，就能够抑制肿瘤细胞生长。

Tetralogic公司Smac模拟物设计思路

但随着研究深入，研究人员发现IAP并未参与直接调控细胞凋亡这一过程，而是通过间接抑制，并且具备调节免疫的功能。

只不过，获得上述转化医学验证认知结果，花了十年之久。

首先是在2004年，Tetralogic研究人员在对普林斯顿大学筛选的先导化合物优化未达到预期目标后，便只好推倒重来，并耗费3年多时间筛了3000多个化合物，最终在2007年拿到临床前候选化合物（PCC），并同时启动了临床申报，并在2009年9月拿到IND批件，同年12月进入临床试验。

在申报临床之前，除了常规文献研究和药学研究之外，药理毒理研究是尤为关键的一环。Tetralogic科学家采取“一大一小”的毒理动物模型选择，“大”动物选择的是犬。

动物实验结果显示：Smac模拟物birinapant（代号TL32711），在啮齿动物（大鼠及小鼠）上展示出非常优异的抗肿瘤效果和耐受性；但犬由于缺乏c-IAP2，对泛IAP抑制剂较为敏感，耐受剂量很低，只需要极少的剂量就显示极高的毒性。

实验还发现，犬类产生的化合物代谢与人体代谢结果保持一致，再加上其他数据的支持，科学家在I期临床的剂量爬坡试验中，也选择从较低剂量（1mpk）开始，万万没想到的是最后可以爬坡至60mpk，且仅有少部分患者出现面瘫反应。

据亲历者邓一军博士回忆，过低起始剂量增加了试验爬坡轮次，并大幅增加I期临床工作量，在剂量探索过程中，仅剂量爬坡试验就比同类其他多花费了6~9个月。这也是first in class在早期转化医学探索上的难以避免的“坑”。

做first in class的困难之处不仅体现在早期的剂量探索上，适应症选择、治疗方案设计等由于无他山之石可以借鉴，其背后的研发策略极其考验研发人员的认知。即便已经完成I期临床试验，全球科学家对IAPs认知依然存在可商榷之处。

为了稳妥起见，Tetralogic公司便在II期临床前新增Ib期试验。Ib试验共招募80~100例不同瘤种的患者，并设置4组的联合用药组。结果发现，birinapant在不同肿瘤患者，不同联合用药组（combo）的表现参差不齐，不仅无法从亚组中找到一个强有说服力的biomarker，同时还发现效果相对较好的亚组所选择的combo药物竟然不是来自标准疗法。

复盘彼时birinapant试验设计方案，亲历者认为其失败之处主要是受制于当时经验有限，没有充分考虑到临床医生实际用药的情况，而是仅根据药理及生物学机制来设计临床试验。其设计策略的失误，更加凸显熟悉真实世界中的用药情况以及我们现在反复倡导的“以临床价值为导向”的重要性。

不得不承认的是，从基础研究、机理研究到小分子药物的开发以及临床联合方案的探索，IAP抑制剂走过较为漫长的研发之路，尤其是在发现单药效果有限、必须采取联合方案的情况下，不仅增加临床开发的工作量，也增加了新药开发的成本。

为了推进试验，Tetralogic公司从I期临床转化研究中发现的biomarker结果，选择骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）作为适应症。Birinapant在30余例MDS患者组成的开放标签的IIa临床试验过程中展示良好疗效。

在此期间（2013年12月），总员工数不到30人的Tetralogic在纳斯达克上市，募资4654.65万美元。

来源：Tetralogic招股书

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