单复制子
文 | 海若镜
36氪独家获悉，「微元合成」近日完成亿元pre-A轮融资，由北京国管顺禧基金领投，北戴河新区高新技术产业基金和老股东河南投资集团汇融基金跟投。本轮融资主要用于扩建研发实验室和多个产品管线试生产。
微元合成成立于2021年，创始人刘波博士毕业于中科院微生物所，先后师从马延和、陶勇等科学家，在合成生物学领域有近十年积淀。现阶段，微元合成研发团队博士学历员工占比约70%，未来还将集结多位教授、副教授及高级工程师加入团队。
走进微元合成办公室，玻璃外墙上，贴着一副巨大的细胞代谢通路图，理性设计代谢通路的能力及多年积累的know-how细节，成为他们顺利将产品管线推向量产的基础。“其实我们在做菌株设计时，就已经考虑到工厂层面能否量产，所以多个管线的推进速度都很快。”
当前，微元合成正在河北省秦皇岛市北戴河新区建设中试及生产基地，该基地由微元合成设计，当地政府代建，设计为柔性、多功能的工厂，以适应多个高附加值产品管线的中试及生产。另外，很多大宗产品在正式建厂前，需要跑通工艺、物料成本，该工厂也承担着这一功能。
产品：用合成生物技术替代原有生产方式据介绍，在微元合成众多产品管线中，进度最快的是甘露醇技术，传统上甘露醇均为化工加氢生产，除了成本高，重金属和还原糖残留也是行业存在的痛点，微元合成全球首家开发了生物法合成甘露醇技术，中试产物转化率达到99%，纯度达到99.9%。通过合成生物技术厌氧发酵，联产两种产物，副产物的售价有望覆盖原料及制造成本，甘露醇作为附加的“馈赠”，可直接贡献利润。当前，微元合成的甘露醇技术已经与河南投资集团新拓洋生物建立合作，双方共同进行规模化生产，有望今年即实现商业化收入。
糖醇业务线中，除甘露醇外，微元合成还开发了自然界中的稀有糖成分——阿洛酮糖。作为代糖的一种，阿洛酮糖不仅口感上与蔗糖更为接近，热量仅是蔗糖的1/10；且能够发生美德拉反应，可以在甜点烘焙、冰淇淋制作中代替蔗糖，并保持原有风味；另外，阿洛酮糖可促使胰岛素正常分泌，降低肠道对葡萄糖的吸收，对糖尿病患者友好的同时兼具控制体重的作用。
现阶段，阿洛酮糖已通过美国FDA的GRAS认证，且在全球14个国家获批使用。不过，既往这一稀有糖的生产方式是以果糖为原料，经过差向异构酶转化、多套模拟移动床分离，得率仅有20%-30%；且多次浓缩、分离的过程能耗极高，导致阿洛酮糖成本高昂，约是赤藓糖醇的三倍左右，成为限制企业规模化应用的关键。
针对上述市场需求痛点，微元合成设计了一条新的生物合成路线，采用成本更低的葡萄糖作为原料，将植物中阿洛酮糖的代谢通路放置于微生物中，通过多级酶联反应，将产物转化率提升至60%，发酵产量达到150g/L，单批次发酵时间也较传统方法缩短一半。
“发酵之后的产物，经过离交脱色等简单处理后，就可以得到清液，能直接进入结晶环节，没有后续分离的成本，整个链条变得很简洁。”刘波介绍道，这一方法下阿洛酮糖的生产效率已经高于赤藓糖醇。现阶段，其正在与多家央企、国企和跨国企业推进合作，共同规模化量产阿洛酮糖。
除糖醇类产品管线外，微元合成还开发了一系列类胡萝卜素（玉米黄素、叶黄素、α-胡萝卜素）等高附加值化合物。
既往叶黄素主要从万寿菊中提取，250亩万寿菊一年方能产出1吨叶黄素。但通过合成生物技术，将20多个基因片段放置入底盘菌株，以生物发酵法制备，300立方米的发酵罐10天即可生产1吨叶黄素，降低成本的同时也可节省耕地资源。
“产品要有明确市场需求，但还没有更好的分子或生产技术能满足需求；合成生物技术能够为该品类的生产技术带来革新或改变；团队自身当下的能力能够替代低效生产方式，实现规模化量产”，是微元合成选品的判断逻辑。
企业供图
平台技术：突破核心限速步骤作为一家合成生物学初创公司，微元合成团队沉淀多年的知识积累和产业经验，正加速其拓展产品管线，并将之推向产业化。前端的底盘菌株库与元件库的积累、基因编辑能力、工程细胞代谢分子监测与分析平台，后端的多维度、多尺度生产工艺放大平台，共同构筑起这家年轻企业的研发根基。
众所周知，合成不同类型的化合物需要不同的底盘菌株，如酸性化合物更适合用嗜酸菌生产、萜类化合物的合成需要IPP和DMAPP底盘菌株，丰富、多样的菌株库是合成生物企业的核心资源之一。微元合成除自行从土壤、湖泊等自然环境中筛选各类微生物，获得菌株资源外，还与中国工业微生物菌种保藏管理中心（CICC）签署了战略协议，可以从中获取用于代谢模型等研究的原始工业菌株资源。
在基因编辑工具及元件库积累方面，据了解，微元合成整理了全球学术圈中众多公开的表达系统，积累已测试可用的复制子、启动子、终止子等，占整体元件库的比重约2/3。另有约1/3的元件是其团队在多年知识积累的基础上自行开发。基于对基因编辑工具和方法的应用，“我们现在单次能将40kb的大片段外源基因导入到基因组上，可以实现连续染色体整合。”刘波介绍道。
对于合成生物学研发的“核心限速步骤”，刘波认为应该是细胞内部代谢状况的未知性。细胞代谢流分析和代谢中间产物的分布状态，是解析底盘细胞代谢规律的关键，而这点在既往实验室中通常是“瞎子摸象”，缺乏系统化的工具和方法。“研发过程中，最关键的是菌株出现了问题，但却不知道代谢流发生了什么；或者基因编辑后，预期代谢流会发生怎样的改变，实际却跟想象完全不同。”
为了解决这一问题，微元合成构建了整套设备耗材、工程软件及计算规则，目前已经储备了多达1500种细胞内代谢产物的监测方法，未来还将继续拓展。另外，基于不同底盘细胞代谢网络模型、代谢通量分布的数据库，通过干湿试验闭环，实现代谢网络的高效设计，真正地突破研发限速。
对于工程细胞代谢分子监测与分析平台所提供的功能，刘波认为正如医生为病人看病时，需用到X光、核磁等工具一样，该平台就为分子代谢流的“诊断”提供了监测分析工具。“菌株也是生命体，监测了胞内代谢状况后，出现问题就能够有针对性地进行基因编辑整改，有效减少试错摸索的步骤。”
除了前端底盘菌株设计能力，在工艺放大层面，微元合成邀请了大型生物发酵工厂的总工等资深工程师加入公司。在优化发酵工艺的过程中，对溶氧、pH值等多维度的指标进行分阶段的控制诱导；除液相监测外，还增加气相尺度分析挥发性的代谢分子，以呈现细胞代谢的完整情况，寻找最优工艺。
上述技术平台能力，成为微元合成能够同时推进多个产品管线的基础，其多个产品有望在今、明年推进量产。谈及合成生物学企业量产时常面临的“死亡谷”，刘波认为可以从两个层面理解：
一是部分技术从开始就不具备量产的条件，这也决定了其无法走向产业化。二是若全链条都由一家企业单独完成，对研发团队、生产团队、工程团队的衔接要求极高，合成生物研发型企业从头搭建发酵、制造生产团队，建设万吨产线，需要花费很长时间，的确可能面临“死亡谷”。但中国是制造业第一大国，很多发酵工厂的人员、设备、上下游配套等基础颇为完备，因此在具备量产技术的前提下，除了自建工厂外，微元合成选择与优质企业广泛合作，联合开发生产。“厂子在国内不算是稀缺资源，找到优质合作方才是关键。”
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