成熟mrna结构

文 | 顿雨婷

等了三年，疫情都快没了，中国的第一个新冠mRNA疫苗终于批下来了。

2023年3月22日，石药集团宣布新冠mRNA疫苗SYS6006在中国获纳入紧急使用，这也是国内首款新冠mRNA疫苗（详情见公告原文），最新临床数据尚未披露。据不完全统计，我国大约还有16款mRNA新冠疫苗在研。

新冠三年，mRNA疫苗的研发格局一再发生变化，企业新入局、一期、二期临床入组或完成的新闻屡见报端。像今年1月5日，康希诺披露了处于2期b临床中的mRNA疫苗取得积极成；3月1日，云顶新耀宣布，公司位于浙江嘉善的mRNA产业化基地启动，投资规模超过9亿元，年产能预计可达7亿剂次mRNA疫苗产品；3月7日，国药中生发布消息，其研发的新冠mRNA疫苗1期临床启动；就在上周，沃森/蓝鹊也宣布新冠mRNA疫苗三期临床取得成功。没成想，石药集团率先撞线。

随着疫情趋于稳定，市场已经没人在意石药的mRNA疫苗到底能卖出多少了，但此前“复必泰”（BioNTech与美国辉瑞合作开发）的光环也让大家对这则消息分外关注。毕竟在mRNA这条技术路线上，终于有了成功的探路者。

关注疫苗的人士都比较清楚，跑在前面的一直都是沃森生物、斯微生物、艾博生物，怎么还让石药先获批上市了呢？根据官方的披露信息，可能主要是出于以下几点原因：

1）安全性和有效性：SYS6006目前已在中国完成I、II期和序贯加强免疫临床研究，通过超过5500人的临床研究结果证明了其安全性、免疫原性和保护效力。在疫情期间开展的4000例序贯加强免疫临床研究中，以重组蛋白疫苗为对照，观察加强接种后7-28天，SYS6006的保护效力为70.2%；观察加强接种后14-28天，SYS6006的保护效力为85.3%。

2）多种变异株有效：在2剂或3剂灭活疫苗基础上接种1剂SYS6006的序贯加强免疫，SYS6006显示出对OmicronBA.5、BF.7、BQ.1.1、XBB.1.5、CH.1.1毒株有很好的交叉中和作用。

3）自主可控：石药自称搭建了比较成熟的LNP递送系统，mRNA技术的关键生产原料和辅料实现了内化生产和国产化替代，目前拥有15亿剂产能储备。根据美国微生物博士白沙君的分析，“mRNA疫苗并不难做出来，难的是掌握核心的工艺，但凡有一个被别人卡住。“就像芯片一样，你能设计，不代表能造出来。”

据了解，生产mRNA疫苗的核心技术有三点：递送系统，“加帽”技术和规模化生产工艺。目前进入临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质复合物、脂质多聚复合物（LPP），其中 LNP 最为常见。据了解，目前国内自研mRNA疫苗递送系统的主要有斯微生物和石药集团。

“加帽”技术则是指利用帽类似物直接进行体外转录生成带帽结构的mRNA，工艺流程简便，能够迅速提升mRNA疫苗和药物的产能；而要实现规模化生产，需要考察LNP粒径是否均一、杂质是否有残留，如何在保持组分活性不下降情况下便捷高效地冷冻/干燥，从而保持更长时间的稳定性，等等。这涉及到了多个方面的技术细节和产能安排。

据了解，石药规划生产mRNA疫苗的巨石生物位于石家庄，据称具备从原液到制剂生产的能力。而目前国际上两款主流新冠mRNA疫苗（辉瑞和Moderna）中，辉瑞能够实现从原液到制剂的生产，Moderna此前则一直由做CRO的三星生物代工生产。

抢在同行前面获批，或许也意味着石药可能占领了“mRNA”一整条技术路线上的优势。

近年来，新冠大流行将mRNA技术推到了万众聚焦的舞台中央。新冠疫苗成为mRNA技术在全球的首个成功应用且大规模商业化产品。

根据辉瑞发布的2022年财报，公司全年归属于普通股东净利润为313.72亿美元，同比增长42.74%，营业收入为1003.30亿美元，同比增长23.43%，成为全球首个年收入超千亿美元的制药企业。其中，新冠mRNA疫苗Comirnaty和口服新冠药物Paxlovid在2022年共实现567.39亿美元的销售收入。

在巨大的技术潜力和商业化预期下，mRNA技术似乎也成为“兵家必争之地”。如今，在我国新冠疫情已基本结束的情况下，mRNA技术还有市场前景吗？对此，有医药行业分析师指出，mRNA绝对是一项突破性疗法，mRNA也并非只有做新冠疫苗才是唯一出路，未来潜力无穷。

这正是国内不少企业想做新冠mRNA疫苗的原因，借由新冠疫苗的铺路，mRNA技术可以快速复制到其他热门疫苗上。石药在这一领域的布局可以视作一个典型。

像石药为了自行生产mRNA疫苗，此前曾公告计划投资10亿改建巨石生物的生产线。随着疫情退潮，大家对于mRNA疫苗销量的预期已经大打折扣。这么大笔投入，或许不是只为了生产新冠疫苗。

据悉，除了新冠疫苗，石药还将生产带状疱疹疫苗、HPV疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、狂犬疫苗等mRNA疫苗。

图片来源：石药集团公告

另外，根据石药最新披露的年报，公司建立了全面的创新研发平台，涵盖小分子、大分子、纳米制剂、ADC、mRNA疫苗及小干扰核酸（siRNA）药物等。mRNA技术路线下的小核酸药物也会是石药接下来布局的重点。鉴于小核酸药物和mRNA疫苗的递送环节技术雷同，沃森生物也曾表示希望通过开发新冠疫苗积累技术，继而开发带状疱疹、RSV、流感等多种疫苗以及小核酸药物。

据了解，石药在纳米脂质体上就有一定的技术积累，已上市和在研管线中就有不少脂质体注射剂，这些技术可能正好能用于mRNA疫苗以及siRNA、ASO等当前热门的核酸药物上。

其实在此之前，石药原本没有疫苗产线。据公司2022年年报显示，石药业务板块中神经系统药物、抗肿瘤药物和抗感染药是三大板块，占公司总收入的6成，主要还是传统仿制药。

这一变化的背后，是石药近年来越发加大对创新药的布局。从石药目前的管线来看，HER2 ADC、双抗、GLP1……虽说研发相对滞后，但该有的品种一个都不少。此次在mRNA疫苗的领先上，石药的创新力确实给了行业惊喜，接下来还要什么成绩还需要时间给出答案。

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