酶原激活说法正确的有
全球约有2.96亿人患有慢性HBV感染[1]，40%的未经治疗患者可能进展为肝硬化，从而导致肝功能衰竭、肝癌甚至死亡[2]。2017年，全球有超过132万人死于肝硬化，乙型肝炎病毒（HBV）仍是主要原因之一。目前，中国有700万人口（占0.5%）患有肝硬化，HBV患病率（6.2%）远高于发达国家（0.71-1.17%），其面临着严重的HBV感染和肝硬化问题[3]。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（RTX）自1997年首次获准用于临床，可显著提高弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的生存预后，但其可能与HBV的再激活相关[4-5]。发生HBV再激活的患者可能出现肝功能异常，从而影响原发疾病的治疗效果。在曾接受含RTX化疗的HBV感染患者中，部分患者出现了HBV再激活并导致严重后果。抗CD20单克隆抗体疗法（如RTX）被认为在HBV感染患者中存在极高的HBV再激活风险[6-7]。
但在实际临床治疗中，RTX在乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者中的安全性尚不可知。为深入探寻两者的关系，此次《医师报》特别邀请北京大学第三医学血液科董菲副主任对RTX在乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者中的长期安全性数据进行解读，以期为RTX在乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者中应用提供借鉴。
研究设计
回顾性研究，纳入2011年1月1日至2020年12月31日的8例肝硬化患者，纳入患者连续被诊断为DLBCL和乙型肝炎相关肝硬化，所有患者均接受RTX治疗（单剂给药量为375 mg/m2）。主要研究终点为HBV再激活、肝炎发作或肝功能异常。
研究结果
1、多数患者并未出现HBV再激活
在研究纳入的8例乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者中，RTX给药前血清HBsAg和/或HBV DNA水平为阴性。RTX给药后，7例患者未观察到HBV再激活，1例患者在随访期内观察到HBV再激活（图1）。HBV再激活的患者接受RTX的疗程最长，在15个月内接受了11个疗程的含RTX化疗。
图1 RTX治疗后患者HBV再激活情况
2、所有患者未出现肝炎发作或肝功能异常
在8例患者中，未有患者出现肝炎发作或肝功能异常。所有患者ALT（丙氨酸转氨酶）、AST（天冬氨酸转氨酶）及T-BIL（总胆红素）水平保持正常，两例患者的ALB（白蛋白）水平由41.1 g/L和39.3 g/L降至34.1 g/L和31.4 g/L，但均未发生低白蛋白血症。PT（凝血酶原时间）和PTA（凝血酶原活动度）较使用RTX之前的基线水平相比，未观察到显著变化。（图2）
图2 RTX给药前后肝功能变化
3、RTX治疗后的抗病毒治疗可有效预防HBV再激活
因RTX治疗后的患者均有HBV再激活风险，因此建议患者接受标准化抗病毒治疗。在纳入的8例患者中，6例患者采用ETV（恩替卡韦）预防，1例患者采用ADV（阿德福韦酯）预防，1例患者采用ETV联合ADV预防。随访期间，4例（50%）患者存活，1例（12.5%）患者失访，3例（37.5%）患者死亡。其中一名死亡患者在肿瘤进展后发生HBV再激活。纳入患者的中位总生存期（mOS）为39个月（范围为7-82个月）。
研究结论及临床治疗建议
基于以上试验结果，可得出以下三条结论：
1、乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者与HBV再激活和肝功能衰竭之间并未有明确的因果关系。
2、研究中唯一的一例HBV再激活患者表明，长期RTX治疗可能增加HBV再激活的风险，因此需对其进行预防和长期监测。
3、治疗前筛查以及抗病毒治疗有助于患者避免HBV相关并发症的发生，改善患者长期预后。
从医生或临床药师的角度来看，RTX治疗相关的HBV再激活风险限制了其在乙型肝炎相关肝硬化患者中的应用。但对于乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者来讲，RTX治疗往往是难以避免的。对于此，作者建议在治疗前对患者进行筛查，实时监测HBV血清标志物水平，并在RTX治疗开始前进行抗病毒预防。
此外，由于免疫抑制的原因，作者建议乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者需接受终身抗病毒预防并定期对肝功能和HBV血清标志物进行监测。
研究局限性
本研究纳入观察的研究对象较少，发生HBV再激活的患者仅1例，未能对HBV再激活的风险因素做评价。并且由于只纳入了中国患者，未能考虑到不同地区HBV基因型不同所导致的差异因素。除此之外，研究表明RTX治疗后3个月内患者没有发生肝损伤，但不能完全排除迟发性肝损伤的可能。
总结
此项回顾性研究表明对于乙型肝炎相关肝硬化合并DLBCL患者来说，RTX治疗是具有安全性的。在临床治疗中，治疗前HBV血清标志物的筛查以及抗病毒预防治疗对避免HBV再激活至关重要。
本文中研究项目由北京大学第三医院血液内科董菲主任、北京大学第三医院药剂科临床药师宋再伟共同完成。
专家简介
董菲 教授
主任医师 医学博士
北京大学第三医院 血液科 副主任
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会常务委员、中国医药教育血液专委会青委会副主任委员、中国女医师协会肿瘤学青委、中国抗癌协会血液病转化委员会委员、北京中西医结合血液肿瘤专委会委员
主要研究方向：骨髓瘤、淋巴瘤的诊治，CarT细胞治疗及干细胞移植
曾获高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）科技进步奖二等奖，2017-2018年度北京大学优秀德育奖，中国抗癌协会 临床化疗规范化管理巡讲 最佳青年讲者
发表中英文论文30余篇，参编参译著作6部，参与上百项临床试验
参考文献（向上滑动查看）：
- 1. World Health Organization. Global Progress Report on HIV, Viral Hepatitis and Sexually Transmitted Infections, 2021. Accountability for the Global Health Sector Strategies 2016–2021: Actions for Impact. (2021)
- 2. Tang LSY, Covert E, Wilson E, et al. Chronic hepatitis B infection: a review. JAMA. (2018) 319:1802–13.
- 3. Xiao J, Wang F, Wong NK, et al.. Global liver disease burdens and research trends: analysis from a Chinese perspective. J Hepatol. (2019) 71:212–21.
- 4. Hennessy BT, Hanrahan EO, Daly PA. Non-hodgkin lymphoma: an update. Lancet Oncol. (2004) 5:341–53.
- 5. Smolen JS, Aletaha D, McInnes LB. Rheumatoid arthritis. Lancet. (2016) 388:2023–38.
- 6. Ziogas DC, Kostantinou F, Cholongitas E, et al.. Reconsidering the management of patients with cancer with viral hepatitis in the era of immunotherapy. J Immunother Cancer. (2020) 8: e000943.
- 7. Ozoya OO, Chavez J, Sokol L, et al. Optimizing antiviral agents for hepatitis B management in malignant lymphomas. Ann Transl Med. (2017) 5:39.
崔爱栋1425何谓酶原激活?酶原激活的实质和生理意义是什么? -
蔚乖何18222168806 ______ 概念:酶原在一定条件下,可转化成有活性的酶,此过程称酶原的激活. 实质:酶的活性中心形成或暴露的过程. 生理意义: ①酶原形式是物种进化过程中出现的自我保护现象 ②酶原相当于酶的储存形式,可在需要时快速启动发挥作用