bacteriostatic
抗菌治疗是临床诊疗的重点与热点。随着临床研究不断发展,许多观点都被推翻或存在争议,比如这两个:
· 抗菌治疗应优先使用杀菌药,杀菌药比抑菌药起效更快、效果更佳。
· 头孢类与阿奇霉素不能联合应用。
这种两种说法靠谱吗?有证据支持吗?
杀菌药一定优于抑菌药?
杀菌药优于抑菌药,杀菌药疗效更佳,这是感染病学领域最为普遍的教条之一。
· 杀菌药(bactericidal drugs)是指具有直接杀灭细菌作用的抗菌药物,如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。
· 抑菌药(bacteriostatic drugs)是指具有抑制细菌生长与繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物,如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。
抗菌药物杀菌越迅速则临床疗效更佳,正所谓的速战速决。但实际临床数据并不支持这一推断,而且学界对杀菌和抑菌的理解还不统一。杀菌抑菌的定义源自体外实验而非特异的临床实践原则,没有临床证据支持杀菌药优于抑菌药。
2018 年 Wald-Dickler 等在 CID 上有系统文献回顾:《破除神话:杀菌 VS 抑菌》,作者检索到 1985 年之后出版的 56 个 RCT,头对头比较研究了杀菌药与抑菌药对侵入性细菌感染的疗效,从 49 个临床试验发现两者疗效没有差异,包括如伤寒、重症肺炎、严重脓毒症等高致死率的危重感染。
确实有研究发现了杀菌药与抑菌药的疗效差异,6 个临床试验发现抑菌药利奈唑胺疗效优于杀菌药万古霉素或头孢类。只有一个临床试验结果相反,此试验比较了替加环素与亚胺培南治疗呼吸机相关肺炎(VAP)的疗效,结果发现替加环素效果较差,但是随后的药学分析发现替加环素使用剂量过低,导致了治疗敏感细菌效果较差,于是提高到两倍剂量后,替加环素的疗效与亚胺培南相似。
争议的最后一片阵地是感染性心内膜炎(IE)。1950 年代学者 Finland 发现四环素类、大环内酯类抑菌药治疗 IE 结局较差。[10/11] 同样的,有兔子动物试验 [12] 与病例系列报道(case series)用克林霉素治疗金葡菌主动脉瓣心内膜炎失败率过高,从这些研究得出结论:抑菌药治疗 IE 疗效较差。这个推断是有问题的,四环素类与大环内酯类血药浓度极低,基于药学原则(低血药浓度),用于治疗血流感染不合适。
有研究比较了快速与慢速杀菌药的疗效。达托霉素是快速杀菌药,而万古霉素则是慢速杀菌药,临床研究结果发现治疗金葡菌血流感染与右侧心内膜炎,达托并不占优势。尽管还没有 RCT,但根据现有的病例系列报道,抑菌药利奈唑胺对于 IE 治愈率较高,而快速杀菌药达托霉素治疗部分左侧心内膜炎效果并不理想。
笔者观点:没有明确的证据支持杀菌药比抑菌药临床疗效更佳。大量头对头的研究发现两者临床结局与死亡率并无差异,即使有差异也是抑菌药优于杀菌药;临床发现所谓的杀菌药疗效更佳,往往是剂量不适合和 / 或感染部位药物浓度不足导致的。
头孢类与阿奇霉素不能联用?
抗菌药物作用性质可分为四大类型:
· Ⅰ 类:繁殖期杀菌药:β-内酰胺类,如青霉素类、头孢类等;
· Ⅱ 类:静止期杀菌药:氨基糖甙类、多粘菌素类等;
· Ⅲ 类:快速抑菌药:四环素类、大环内脂类等;
· Ⅳ 类:慢速抑菌药,磺胺类等。
传统观点认为:联合使用上述两类抗菌药时,可产生协同(Ⅰ+Ⅱ)、拮抗(Ⅰ+Ⅲ)、相加(Ⅲ+Ⅳ)、无关或相加(Ⅰ+Ⅳ)四种效果。为达到联合用药的目的,需根据抗菌药物的作用性质进行恰当的配伍。
「Ⅰ+Ⅲ= 拮抗」,靠谱吗?
按上述观点,头孢类 + 阿奇霉素属于「Ⅰ+Ⅲ= 拮抗」组合, Ⅲ 类抗菌药迅速抑制蛋白质合成而使细菌处于静止状态,造成 Ⅰ 类抗菌药抗菌活性减弱而产生拮抗作用,会降低用药效果,因此不能联合应用。
但真实世界的情况则相反:两药联合可以覆盖社区获得性肺炎(CAP)最常见的致病菌:肺炎链球菌、肺炎支原体等,取得更佳的疗效。
2007 年有回顾性研究比较了 β-内酰胺 + 大环内酯联合与氟喹诺酮单药的疗效,结果发现对于肺炎严重指数(PSI)V 级的患者,β-内酰胺 + 大环内酯联合组的 14 天与 30 天死亡率明显较低 [14]。2016 年 JAMA 系统回顾发现成人住院 CAP 予 β-内酰胺联合大环内酯较单用 β-内酰胺伴更低的短期死亡率 [15]。临床未发现所谓的拮抗作用。
此外,2016 年中国指南、2019 年美国 IDSA 指南等国内外诸多指南均推荐 β-内酰胺联合大环内酯用于 CAP 的经验性抗菌治疗。
「Ⅰ + Ⅱ = 协同」?也不一定
传统理论认为繁殖期杀菌药 β 内酰胺类联合静止期杀菌药氨基糖甙类有协同作用,可加速杀灭金葡菌、更迅速的清除血液的细菌。
但多个 meta 分析比较了 β 内酰胺类联合氨基糖甙类与 β 内酰胺类单药治疗的疗效,发现两个方案治愈率与死亡率没有差异,而联合组肾毒性更明显。2018 年 JAMA 发表的综述对于天然瓣膜 IE 不再推荐联合氨基糖甙类 [13],因为所有的临床证据提示快速杀灭细菌并无临床获益,所以联合氨基糖甙类一般仅限于难治性金葡菌血流感染,而且要求短疗效以减少其肾毒性。
讨论与小结
应用各类抗菌药治疗细菌感染性疾病的过程中,应注意机体、细菌和药物三者之间在防治疾病中的相互关系(图1)。
![](https://p0.ssl.img.360kuai.com/t01ba1f6d6f777e18dd.png?size=346x260)
制定抗感染方案时,需要考虑的主要因素包括:
1. 细菌:毒力、致病力、菌量、耐药性等;
2. 抗菌药物:优化剂量、组织渗透性、病灶局部组织的药物浓度、疗程、不良反应等;
3. 患者:年龄、体重、肝肾功能、免疫状态、合并疾病等。
临床抗菌方案应综合考量、个体化选择,而不是教条的套用杀菌 / 抑菌与协同 / 拮抗,这套理论已经过时,应该摒弃。药物治疗的目的是改善临床结局,这才是最重要的,毕竟:
临床有效才是王道!
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