bacteriostatic

抗菌治疗是临床诊疗的重点与热点。随着临床研究不断发展，许多观点都被推翻或存在争议，比如这两个：

· 抗菌治疗应优先使用杀菌药，杀菌药比抑菌药起效更快、效果更佳。

· 头孢类与阿奇霉素不能联合应用。

这种两种说法靠谱吗？有证据支持吗？

杀菌药一定优于抑菌药？

杀菌药优于抑菌药，杀菌药疗效更佳，这是感染病学领域最为普遍的教条之一。

· 杀菌药（bactericidal drugs）是指具有直接杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。

· 抑菌药（bacteriostatic drugs）是指具有抑制细菌生长与繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。

抗菌药物杀菌越迅速则临床疗效更佳，正所谓的速战速决。但实际临床数据并不支持这一推断，而且学界对杀菌和抑菌的理解还不统一。杀菌抑菌的定义源自体外实验而非特异的临床实践原则，没有临床证据支持杀菌药优于抑菌药。
2018 年 Wald-Dickler 等在 CID 上有系统文献回顾：《破除神话：杀菌 VS 抑菌》，作者检索到 1985 年之后出版的 56 个 RCT，头对头比较研究了杀菌药与抑菌药对侵入性细菌感染的疗效，从 49 个临床试验发现两者疗效没有差异，包括如伤寒、重症肺炎、严重脓毒症等高致死率的危重感染。

确实有研究发现了杀菌药与抑菌药的疗效差异，6 个临床试验发现抑菌药利奈唑胺疗效优于杀菌药万古霉素或头孢类。只有一个临床试验结果相反，此试验比较了替加环素与亚胺培南治疗呼吸机相关肺炎（VAP）的疗效，结果发现替加环素效果较差，但是随后的药学分析发现替加环素使用剂量过低，导致了治疗敏感细菌效果较差，于是提高到两倍剂量后，替加环素的疗效与亚胺培南相似。
争议的最后一片阵地是感染性心内膜炎（IE）。1950 年代学者 Finland 发现四环素类、大环内酯类抑菌药治疗 IE 结局较差。[10/11] 同样的，有兔子动物试验 [12] 与病例系列报道（case series）用克林霉素治疗金葡菌主动脉瓣心内膜炎失败率过高，从这些研究得出结论：抑菌药治疗 IE 疗效较差。这个推断是有问题的，四环素类与大环内酯类血药浓度极低，基于药学原则（低血药浓度），用于治疗血流感染不合适。
有研究比较了快速与慢速杀菌药的疗效。达托霉素是快速杀菌药，而万古霉素则是慢速杀菌药，临床研究结果发现治疗金葡菌血流感染与右侧心内膜炎，达托并不占优势。尽管还没有 RCT，但根据现有的病例系列报道，抑菌药利奈唑胺对于 IE 治愈率较高，而快速杀菌药达托霉素治疗部分左侧心内膜炎效果并不理想。

笔者观点：没有明确的证据支持杀菌药比抑菌药临床疗效更佳。大量头对头的研究发现两者临床结局与死亡率并无差异，即使有差异也是抑菌药优于杀菌药；临床发现所谓的杀菌药疗效更佳，往往是剂量不适合和 / 或感染部位药物浓度不足导致的。

头孢类与阿奇霉素不能联用？

抗菌药物作用性质可分为四大类型：

· Ⅰ 类：繁殖期杀菌药：β-内酰胺类，如青霉素类、头孢类等；

· Ⅱ 类：静止期杀菌药：氨基糖甙类、多粘菌素类等；

· Ⅲ 类：快速抑菌药：四环素类、大环内脂类等；

· Ⅳ 类：慢速抑菌药，磺胺类等。

传统观点认为：联合使用上述两类抗菌药时，可产生协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。为达到联合用药的目的，需根据抗菌药物的作用性质进行恰当的配伍。

「Ⅰ+Ⅲ= 拮抗」，靠谱吗？

按上述观点，头孢类 + 阿奇霉素属于「Ⅰ+Ⅲ= 拮抗」组合， Ⅲ 类抗菌药迅速抑制蛋白质合成而使细菌处于静止状态，造成 Ⅰ 类抗菌药抗菌活性减弱而产生拮抗作用，会降低用药效果，因此不能联合应用。
但真实世界的情况则相反：两药联合可以覆盖社区获得性肺炎（CAP）最常见的致病菌：肺炎链球菌、肺炎支原体等，取得更佳的疗效。
2007 年有回顾性研究比较了 β-内酰胺 + 大环内酯联合与氟喹诺酮单药的疗效，结果发现对于肺炎严重指数（PSI）V 级的患者，β-内酰胺 + 大环内酯联合组的 14 天与 30 天死亡率明显较低 [14]。2016 年 JAMA 系统回顾发现成人住院 CAP 予 β-内酰胺联合大环内酯较单用 β-内酰胺伴更低的短期死亡率 [15]。临床未发现所谓的拮抗作用。
此外，2016 年中国指南、2019 年美国 IDSA 指南等国内外诸多指南均推荐 β-内酰胺联合大环内酯用于 CAP 的经验性抗菌治疗。

「Ⅰ + Ⅱ = 协同」？也不一定
传统理论认为繁殖期杀菌药 β 内酰胺类联合静止期杀菌药氨基糖甙类有协同作用，可加速杀灭金葡菌、更迅速的清除血液的细菌。
但多个 meta 分析比较了 β 内酰胺类联合氨基糖甙类与 β 内酰胺类单药治疗的疗效，发现两个方案治愈率与死亡率没有差异，而联合组肾毒性更明显。2018 年 JAMA 发表的综述对于天然瓣膜 IE 不再推荐联合氨基糖甙类 [13]，因为所有的临床证据提示快速杀灭细菌并无临床获益，所以联合氨基糖甙类一般仅限于难治性金葡菌血流感染，而且要求短疗效以减少其肾毒性。

讨论与小结

应用各类抗菌药治疗细菌感染性疾病的过程中，应注意机体、细菌和药物三者之间在防治疾病中的相互关系（图1）。

制定抗感染方案时，需要考虑的主要因素包括：

1. 细菌：毒力、致病力、菌量、耐药性等；

2. 抗菌药物：优化剂量、组织渗透性、病灶局部组织的药物浓度、疗程、不良反应等；

3. 患者：年龄、体重、肝肾功能、免疫状态、合并疾病等。

临床抗菌方案应综合考量、个体化选择，而不是教条的套用杀菌 / 抑菌与协同 / 拮抗，这套理论已经过时，应该摒弃。药物治疗的目的是改善临床结局，这才是最重要的，毕竟：

临床有效才是王道！

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