camp作为第二信使作用

肾脏是体内调节水和无机盐离子平衡最主要的脏器；另外，它还和肺脏一起调节体内酸碱平衡，这使得肾脏成为最直接调控细胞外环境稳态的器官。

由于其在调节体内水盐平衡的独特作用，肾脏功能异常是心血管疾病，诸如高血压的主要致病因素之一。与其他脏器一样，肾脏受到自主神经系统的紧密调控，其主要受交感神经支配而缺乏副交感成分。

位于脊柱旁神经节的交感神经元伸出长长的轴突进入肾脏，支配肾脏内的各级动脉以及肾小管，释放去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），后者使得动脉收缩引起过肾血流减少，肾小球滤过率降低；肾小管水盐的重吸收增加；激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

这三个效应的共同结果导致水盐排泄减少，循环血量增加。当禁水一段时间或者急性失血后，肾交感神经兴奋，帮助迅速减少排尿量以避免体液的进一步丧失。

肾交感神经（传出神经）活动的增加可降低肾小球滤过率（GFR）并增加肾小管对钠的重吸收，导致钠潴留。交感神经同时也刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起钠潴留和周围血管收缩。肾传出神经的这些协同作用支持了假说，即肾神经活动增加会导致高血压。

高血压由肾神经驱动的观点在外科肾脏手术的报道中也得到了证实。去神经支配（RDN）可减轻实验性高血压的发展。

这种方法已经被转化为基于导管的肾神经消融术来进行高血压的治疗（
catheter-basedrenalnerveablation，CBRNA），其作用机制为破坏了肾脏的交感神经和感觉神经。并且且，CBRNA临床试验的意外结果重新激发了人们对肾神经在疾病状态中作用的兴趣。

一些接受CBRNA治疗的患者表现出葡萄糖代谢的改善，心律不齐发生率的减少，以及骨骼肌交感神经活动的减少。这些发现表明，肾脏的感觉神经（传入神经）传递给中枢神经系统信息可以调节多个器官的交感神经活动，从而有助于CBRNA的治疗作用。

在这篇综述中，我们主要介绍了肾脏交感神经的生理特性及病理状态下对肾脏功能的调节作用。

肾交感神经的解剖学基础

肾神经通路

与所有内脏器官一样，通往肾脏的交感神经由一个两神经元通路（two-neuronpathway）组成。第一个神经元的胞体位于脊髓的中间外侧(IML)柱(T1-L2)。

神经节前神经元投射到椎旁(即交感神经链)或椎前(即腹腔、肠系膜上或主动脉-肾)神经节，在第二神经元(节后神经元)处形成突触。神经节后神经元沿着肾血管向肾内分布。

肾交感神经的活动主要依赖于从脑干的延髓头端腹外侧(RVLM)和下丘脑的室旁核(PVN)向IML的兴奋性下降输入。长期以来，寻求支配肾脏的交感神经纤维的特征一直人们关注的焦点。

电子显微镜的研究结果表明兔子的肾皮质纤维表现为两种不同的直径尺寸大小。这些观察结果支持了先前的研究观点，即不同纤维的尺寸大小反映了它们对肾脏功能调节的不同作用，如血液动力学、肾素分泌或液体重吸收的功能等方面。

在大鼠中，对肾纤维的数量和直径的研究中，发现96％的纤维未髓鞘化且平均直径为1.26μm，表现为1.1微米及1.6微米的双峰分布。另4%的纤维髓是鞘化的，平均直径为3.14μm。

与该研究一致，对Wistar大鼠的肾神经形态学分析也表明了相似有髓纤维与无髓纤维的分布情况；在小鼠中，研究发现每个肾神经束都含有大约900根纤维，但具有相似直径的有髓纤维及无髓纤维。

这些报告共同表明，肾皮质纤维直径大小的差异并不解释它们功能方面差异，即对血管，近肾小球颗粒或肾小管上皮细胞的选择性功能作用。

肾内分布

交感神经从神经节出发，与肾动脉相邻，在肾门处进入肾脏，然后它们分叉成更小的神经束与动脉并行延伸。随着神经深入肾脏，它们开始进一步分叉，形成纤维网络，分布于皮质、近髓质区域和一部分髓质。

免疫组化实验对肾交感神经的分布进行了细致的研究,发现交感神经纤维出现在肾小球传入和传出小动脉旁、肾小球旁器（也称球旁复合体）的球旁颗粒细胞以及近端和远端小管、髓袢和收集管周围。

电子显微镜研究显示，肾交感神经纤维含有密集的小泡，储存神经递质去甲肾上腺素（NE）；放射自显影技术证实了NE是神经效应器内的主要神经递质。

对交感神经分布的详细评估发现，每单位小管长度的神经末梢密度在髓袢粗升支和远曲小管中最大，而在近端小管和集合管中较低。

并且，从外皮层到内髓质有区域分布差异，交感神经支配水平在皮髓交界处最高，在皮质浅区和髓质深区最低。也有证据表明，一些肾交感神经纤维可穿透到肾盂。

肾交感神经的递质及受体

递质

大量的生化和药理研究表明肾交感神经释放的主要神经递质是去甲肾上腺素（NE）。在手术切除或肾脏破坏交感神经后，肾组织NE含量减少了90％以上。相反，肾交感神经的电刺激或反射激活神经增加NE的产生并释放入肾静脉血。

肾内大部分多巴胺是由近端小管利用体内的左旋多巴合成并以旁分泌和自分泌方式在局部释放发挥作用。但是，多巴胺受体拮抗剂对肾交感神经引起的肾功能反应无明显影响，因此，多巴胺不被认为是在肾脏发挥功能中真正起作用的神经递质。

同样，肾交感神经的肾功能作用也不受胆碱能拮抗剂的影响。因此，乙酰胆碱也不被认为是肾脏中发挥作用的神经递质。

现在认为在肾交感神经纤维去极化过程中可以释放的共递质主要包括神经肽Y（neuropeptideY(NPY)）和腺苷三磷酸(adenosinetriphosphateATP)。它们在肾脏受体实验中也分别得到了证实。

报道表明，在猪中肾交感神经高强度刺激后，释放到肾静脉血中的NPY足以引起肾血流量大量减少。阻断肾上腺素受体的作用后，只有大约30％肾血管收缩程度得到缓解。这种情况仅在肾交感神经明显激活或肾血管收缩强度显著增加的情况下被激活。

ATP能介导部分肾交感神经刺激引起的血管收缩反应。研究表明，嘌呤能P2受体主要位于收集管。此外，由于神交感神经激活引发的ATP的释放也对肾小管钠离子的重吸收有潜在的作用。

受体

交感神经释放的NE主要作用于血管，神小管上皮细胞以及肾小球旁器，促使血管平滑肌细胞的收缩、在肾小管上皮细胞钠离子的重吸收和肾素的释放。这一系列NE激发的胞内信号传导级联反应主要通过肾上腺素能受体。

这些肾上腺素能受体，最初被鉴定为α-和β-肾上腺素能受体，随后的药理和分子生物学研究表明每个类别中均存在一系列受体亚型。如α1A，α1B-，和α1D-肾上腺素受体、α2A-，α2B-和α2C-肾上腺素受体、β1-，β2-和β3-肾上腺素受体。

所有这些肾上腺素受体亚型都是G蛋白偶联受体，包括一系列共同相互作用形成功能单元的膜蛋白簇。与NE结合后，肾上腺素能受体异源二聚化从而启动信号级联反应。

α1-肾上腺素受体激活后，引起细胞内依赖性及非依赖性钙通道的开放，最终导致血管平滑肌细胞的收缩。这些调节肾血流的α1-肾上腺素受体亚型主要是由α1A-肾上腺素受体介导的，而α1B-肾上腺素受体的作用较小。

α1-和α2-肾上腺素受体协同作用近端小管钠的重吸收；α2受体也介导利尿通过抑制分泌和抑制来收集导管抗利尿激素β1-肾上腺素受体高密度地存在于包含肾素细胞的肾小球入球小动脉上，它的激活导致增加腺苷酸环化酶的活性与cAMP的产生。

集合管中存在的β2-肾上腺素能受体，它们也使用cAMP作为第二信使系统，但其功能作用尚不清楚。

肾交感神经活性的生理反应

肾交感神经活性的变化调节肾小球滤过率，肾小管运输和肾小球旁细胞肾素释放。这些反应既取决于神经递质的释放，也取决于它所结合的受体。尽管这些反应很大程度上是由NE作用的肾上腺素能受体介导的，肾神经介导的肾功能变化也取决于其他神经信号传导机制。

肾上腺素信号传导

交感神经活动引起的肾脏反应主要由NE与α-和β-肾上腺素受体的结合作用介导。NE作用于α1受体收缩肾小球入球及出球小动脉中的血管平滑肌。由于入球小动脉的传入神经支配密度更为多些，因此造成的总体反应是肾血管阻力增加，GFR降低。

交感神经通过β1肾上腺素受体刺激肾小球旁细胞合成和分泌肾素，增加血液中血管紧张素II和醛固酮的水平。输入到近端肾小管的交感神经可通过α1肾上腺素受体介导的Na+/H+反向转运蛋白的活化促进钠水、氯化物和碳酸氢盐的重吸收和尿液酸化。

同样，NE与远曲小管上皮细胞上的α1B受体结合会导致钠的重吸收增加。Henle环增加了钠的重吸收和Na-K-Cl共转运蛋白的活性。Henle环上升粗段的传出神经增加了钠的重吸收和Na-K-Cl共转运蛋白的活性。

嘌呤能传导信号

除NE外，一些肾交感神经还释放ATP，NPY和VIP(vasoactiveintestinalpeptide)。ATP对肾小球球旁细胞的作用可能与伴随的NE增加的肾素释放有关。ATP分解为腺苷后，通过腺苷P1受体进一步引起肾小球入球小动脉的血管收缩。

在肾小球入球小动脉上发现的腺苷A1或A2受体的激活分别导致血管收缩或血管舒张。虽然肾小球出球小动脉表达腺苷A2受体，它们不表达腺苷A1受体，因此它们对腺苷的主要反应是血管舒张。

故ATP释放后，嘌呤能对小动脉的主要作用是由P2X1介导的血管收缩，从而控制GFR。最后，响应ATP释放，集合管上的P2X和P2Y受体也能介导钠和水的跨膜转运。

肽能信号传导

大多数交感神经中都发现了NPY；NPY对肾功能最明显的影响是通过Y1受体介导的血管收缩。然而，尽管NPY注射后血流量显着降低，但对GFR的影响很小，表明NPY对出球小动脉的影响比入球小动脉作用更强。

此外，报道已表明NPY可通过Y1受体增强NE介导的血管收缩。除了对血管有收缩作用外，NPY还与近端肾小管Y2受体相互作用刺激Na+/K+/ATPase活性。它还通过接头前膜Y2受体抑制NE释放并可以通过Y1样受体抑制肾素的释放。

然而，尽管已证明NPY会影响肾功能，但这些作用的效力通常比其它信号递质小的多。交感神经对肾功能的调节交感神经通过神经体液分泌以及与受体相互作用调节肾小球滤过以及肾脏中电解质、钠和水的重吸收，从而调控肾脏功能和全身的血液动力学变化。

多巴胺能对肾小动脉和肾小管受体的影响。通过免疫组织化学标记法，在啮齿动物肾脏的神经纤维中也发现了的VIP和TH共定位。VIP阳性和NPY阳性的神经纤维的分布在猴子和人的肾脏相似，而VIP阳性纤维的密度通常小于NPY阳性纤维。

其他物种肾脏中始终未发现VIP阳性纤维。VIP的释放可通过血管收缩引起肾脏阻力增加以及钠排泄分数的增加。VIP对肾脏的影响与NE引起的作用效果似乎在很大程度上是互补的。

总体而言，肾脏中交感神经活动的主要结果是血管收缩，肾素释放的增加和钠重吸收增强，且同许多神经递质具有协同作用。当这些调节作用加剧或紊乱时，可能导致肾脏出现病理生理状况。

目前为止，先前的研究结论均强调了对肾脏机制深入了解的重要性。据此，开发出更具选择性的神经调节疗法来治疗高血压和其他心脏代谢疾病对临床有重要的指导和现实意义。

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