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2022年诺贝尔各奖项,今天开始将陆续揭晓。小番健康比较关心的是,今年的生理学或医学奖和化学奖这两个。还记得,2020年一种基因编辑方法也称“基因剪刀”的 CRISPR/Cas9,两位科学家因研发出它而获得了当年诺贝尔化学奖(分别是法国科学家埃玛纽埃尔·沙尔庞捷、美国科学家珍妮弗·杜德纳)。
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乙肝药研潜在工具,2022诺奖前,浅谈2020年CRISPR/Cas9工具前景
这种工具在使用便捷性与成本方面,都比较有优势,同时,最近几年使用 CRISPR/Cas9 来治疗乙肝病毒(HBV)也表现出比较高的创新药开发前景。目前,全球科学家们都在开发乙肝创新药物,原因之一是现有抗病毒药物,如核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)还远无法满足HBV领域需求,科学家们正在探索新机制和新颖化学结构化合物。
当前疗法,还很难实现让乙肝表面抗原(HBsAg)消失,它是目前科学家们提出功能性治愈HBV的主要最终目标。基因编辑技术应用在HBV,有优势和前景,目前也有受限制因素。在 CRISPR/Cas9 系统问世前,已有两种基因技术,如锌指核酸酶 (ZFNs)和转录激活因子样核酸内切酶 (TALENs) ,CRISPR/Cas9是更晚研发出现的一种可用来基因组编辑的工具。
这种工具会导致特定序列DNA断裂,科学家们曾经在许多早期试验中使用过 CRISPR/Cas9,并显示CRISPR/Cas9可以从宿主基因组中去除整合的HBVDNA,并有效降解HBV cccDNA。所以,从最终解决问题方向,基因编辑可能是消除cccDNA的潜在方法之一。
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三种基因编辑工具,有近似之处,比如它们均通过运用设计的核酸酶靶向与改变DNA序列,从而导致靶向双链DNA的断裂,促进细胞DNA修复系统。不同之处是,它们设计的核酸酶、识别域是不同的。此外,ZFNs与TALENs技术运用的是 Fok I 酶以破坏目标DNA,但 CRISPR/Cas 使用到的则是 Cas 蛋白。
简而言之,新出现的CRISPR/Cas9基因编辑技术是有潜力和创新药开发前景的,但目前这类研究进展多在早期的细胞培养模型中看到试验数据,这种技术也存在一些缺点有待改进,比如,体内递送效率和脱靶意外切口等。
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毕竟,一项新技术的诞生到成熟,还需要经历许多时间,如果可以克服上述问题,CRISPR/Cas9技术在治疗慢性乙肝方面,就会具有相当高的前景。同时,CRISPR/Cas9也在治疗其他疾病领域具有很高前景,在此就不作详细介绍。总之,当科学家们在考量消除HBV感染所面临的主要障碍时,cccDNA在当前抗病毒疗法下依然能保持其稳定性,这就促使科学家们考量一些可以直接靶向cccDNA的工具,使用基因编辑来沉默cccDNA的表达,不得不说,已是一种潜在方法。
目前,研发以口服剂型的NA,这类抗病毒疗法尽管能够显著阻止HBV复制,但NA还无法根除在肝细胞核中积累的HBV cccDNA,它是HBV复制的原始模板。
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