cyclin+d1+

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%[1]，其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征使其在治疗上充满挑战。此次《医师报》特别邀请到北京大学第三医院血液科景红梅教授结合当前研究进展分享MCL的精准诊断及药物选择。

01

MCL进展迅速且不可治愈，分子异常不容忽视

MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，通常表达CD5和SOX11，95%以上患者伴有CCND1基因重排并导致Cyclin D1蛋白细胞核内高表达。患者以老年男性为主，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。10%~15%的MCL细胞形态为母细胞型和多形性，瘤细胞体积大，常具有较高的增殖活性。此类患者临床侵袭性较高，预后差[1]。

目前MCL病理分型主要为经典型MCL、白血病性非淋巴结型MCL和原位套细胞肿瘤（ISMCN），其中经典型MCL更为常见[1]。MCL患者的临床病程和预后的异质性在很大程度上取决于分子异常的模式。细胞周期失调、致癌通路组成性激活、DNA损伤反应管控解除、染色质修饰异常、细胞凋亡管控解除、环境和表观遗传畸变等多种因素在MCL的生长和发展中至关重要[2]。

02

深研分子机制，精准治疗提升获益

近年来，MCL分子机制研究进展如火如荼，MCL重点基因包括TP53、CDKN2A、CCND1、NOTCH1、NOTCH2、SMARCA4、NSD2等，不同的基因突变对MCL的治疗效果产生相应的影响，因此深入研究分子生物学将为MCL的诊治思路提供进一步的参考。全基因组测序显示ATM、TP53、CCND1突变在MCL中起重要作用（图1）[3]，北医三院血液科近期在研的一项研究对MCL患者进行基因分析显示CARD11、TARF2、TP53与患者的总生存期（OS）密切相关，而CDKN2A、CARD11、BIRC3和BTK与患者的无病生存期（PFS）密切相关。

TP53异常是公认的预后不良因素多和高侵袭疾病特征如Ki-67高表达、复杂核型、高危套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）积分，母细胞样/变异型MCL等相关，严重影响预后。TP53突变已经成为MCL治疗选择的一个重要依据，2023年NCCN指南建议根据有无TP53突变选择治疗方案[4]。

北欧的一项研究评估了176例MCL患者的基线DNA，11%患者存在TP53突变（通过NGS手段检测），16%存在TP53缺失（通过数字聚合酶链反应检测）。TP53基因改变患者的中位OS为1.8年，而无TP53基因改变者的中位OS为12.7年；且TP53突变患者自体造血干细胞移植（ASCT）后的完全缓解（CR）率明显低于野生型TP53患者（分别为45%和90%）（P＜0.0001）[5]。

在PHILEMON研究中，伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗MCL结果显示伴有TP53突变的MCL患者总缓解率（ORR）为73%，完全缓解率（CR）为64%，与不伴TP53突变患者无显著差异，或可成为TP53突变和CDKN2A突变的解决方案，克服TP53突变、缺失以及CDKN2A缺失带来的不良预后[6]。

现有文献证据表明，在MCL中，若CCND1 E36K、Y44D、C47S等突变，会增加CCND1蛋白表达水平，造成对伊布替尼耐药[7]，而深入研究发现伊布替尼联合口服CDK4/6抑制剂帕博西尼可能会克服原发伊布替尼耐药[8]。易让人忽视的KMT2D基因突变对于年轻的MCL患者而言也是高风险的存在[9]，该人群化疗、免疫治疗的反应极差，临床应给予足够重视。

03

难治/复发MCL（R/R MCL）新药探索不停

MCL治疗过程中的痛点和难点是疾病复发，约80%-90%的患者会出现复发，复发后病情大多进展迅速，预后较差，单独用药治疗效果不佳。对于R/R MCL患者，从化疗、靶向到新药、细胞治疗，临床始终在不断探索新型药物以改善预后。

研究数据显示，R-HAD联合硼替佐米治疗R/R MCL患者未见明显OS获益[10]，非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Pirtobrutinib治疗MCL患者的ORR可达51%[11]，靶向药物维奈克拉+伊布替尼+泼尼松+奥妥珠单抗+来那度胺（ViPOR）方案治疗MCL的CR率达100%[12]。

Parsaclisib作为第二代高选择性PI3Kδ抑制剂，根据推荐剂量每日给药后，可有效缓解未经BTKi治疗的R/R MCL患者，ORR为70.1，中位PFS为13.6个月[13]。

Glofitamab剂量爬坡方案治疗既往BTKi治疗失败的R/R MCL患者可实现更高缓解（图2）[14]。

2022ASCO大会上发布了ZUMA-2研究中使用KTE-X19治疗R/R MCL的3年随访结果，此为迄今为止CAR-T细胞治疗MCL的最长随访结果，中位PFS达25.8个月，中位OS达46.6个月，可诱导长期缓解，具有可控的安全性和较低的R/R MCL晚期复发的可能性[15]。

随着药物研究的不断进展，临床制定治疗方案时应综合考虑R/R MCL患者的自身情况，包括一线治疗的缓解深度、缓解时间、复发后疾病的侵袭性和危险等，为患者提供各种个体化挽救治疗选择，包括BTK抑制剂、PI3K抑制剂、来那度胺和硼替佐米等药物。此外，CAR-T细胞治疗也可以作为挽救治疗手段，进一步提高R/R MCL患者的生存获益。

04

景红梅教授总结

MCL虽然相对少见，但其兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，临床治疗充满挑战。深入研究MCL的分子机制，探寻更多相关靶点，开发新的治疗方法和药物，有助于提高个性化和精准化治疗水平，为初治或R/R MCL患者提供更有效的治疗手段，实现更好的治疗效果和生存率。

专家简介

景红梅 教授 北京大学第三医院血液科

主任医师、教授、博士生导师

北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会主任委员

北京围手术期医学研究会血液专业委员会副主任委员

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

专业方向：淋巴系统肿瘤

参考文献：（滑动查看）

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(2022年版)[J].中华血液学杂志, 2022, 43(8):7.

[2] Jain P, Wang ML. Mantle cell lymphoma in 2022-A comprehensive update on molecular pathogenesis, risk stratification, clinical approach, and current and novel treatments. Am J Hematol. 2022 May;97(5):638-656.

[3] Yang P, Zhang W, Wang J, et al. Genomic landscape and prognostic analysis of mantle cell lymphoma. Cancer Gene Ther. 2018 Jun;25(5-6):129-140.

[4] Zelenetz AD, Gordon LI, Chang JE, et al. NCCN Guidelines® Insights: B-Cell Lymphomas, Version 2.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Nov;19(11):1218-1230.

[5] Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017 Oct 26;130(17):1903-1910.

[6] Jerkeman Mats, Eskelund, Christian Winther, et al. Ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PHILEMON): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Haematology.2018.Jan 29.

[7] Mohanty A, Sandoval N, Das M, et al. CCND1 mutations increase protein stability and promote ibrutinib resistance in mantle cell lymphoma. Oncotarget. 2016 Nov 8;7(45):73558-73572.

[8] Martin P, Bartlett NL, Blum KA, et al. A phase 1 trial of ibrutinib plus palbociclib in previously treated mantle cell lymphoma. Blood. 2019 Mar 14;133(11):1201-1204.

[9] Ferrero S, Rossi D, Rinaldi A, et al. KMT2D mutations and TP53 disruptions are poor prognostic biomarkers in mantle cell lymphoma receiving high-dose therapy: a FIL study. Haematologica. 2020 Jun;105(6):1604-1612.

[10] R-High Dose Cytarabine/Dexamethasone (R-HAD) Plus Bortezomib Is Superior to R-HAD Only in Relapsed Mantle Cell Lymphoma.2021 ASH, Abstract 383.

[11] Michael Wang, Nirav N. Shah, Alvaro J. Alencar, et al. Pirtobrutinib, A Next Generation, Highly Selective, Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated Mantle Cell Lymphoma: Updated Results from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 381.

[12] Christopher Melani, Rahul Lakhotia, Stefania Pittaluga, et al. Phase 1b/2 Study of Vipor (Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide) in Relapsed/Refractory and Untreated Mantle Cell Lymphoma: Safety, Efficacy, and Molecular Analysis. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 3537.

[13] Tycel Phillips, Abraham Avigdor, Ronit Gurion, et al. Efficacy and Safety of Parsaclisib in Patients with Relapsed or Refractory Marginal Zone Lymphoma: Primary Analysis from a Phase 2 Study (CITADEL-204). Blood 2021; 138 (Supplement 1): 44.

[14] Tycel Phillips, Michael Dickinson, Franck Morschhauser, et al. Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients (pts) with Relapsed or Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL), Most of Whom Had Failed Prior Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi) Therapy. Blood 2021; 138 (Supplement 1): 130.

[15] Michael Wang, Javier Munoz, Andre Goy, et al. Three-year follow-up of outcomes with KTE-X19 in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma in ZUMA-2. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 7518-7518.

长明泼4619惰性淋巴瘤有没有特殊的生物学标记?
皇顾豪19769693112 ______ 一般来讲,惰性淋巴瘤类型的区分标志主要有CD5、CD10、CD21、CD23、Cyclin D1、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、CD11c、CD25、CD103等,以及一些特殊的细胞遗传学异...

长明泼4619D1蛋白是什么啊 -
皇顾豪19769693112 ______ http://www.studa.net/Clinical/080415/0944254-2.html参考网站 RUNX3阳性信号位于细胞核中,呈棕黄色颗粒分布.乳腺纤维腺瘤及乳腺增生病中RUNX3表达皆位于细胞核,而在部分乳腺癌中出现细胞浆棕色颗粒,判定为阴性.cyclin D1、p27...

长明泼4619请问如何鉴别诊断原发性乳腺淋巴瘤?
皇顾豪19769693112 ______ 由于乳腺淋巴瘤不常见,且临床表现与乳腺癌难以区分,所以开始活检时常被忽视.乳腺淋巴瘤较乳腺癌体积偏大,但这并不能区分两者.如果患者短期内肿块迅速增大,...

长明泼4619原发性乳腺淋巴瘤诊断指标是什?原发性乳腺淋巴瘤诊断指标是什么
皇顾豪19769693112 ______ 原发性乳腺淋巴瘤患者由于乳腺淋巴瘤不常见,且临床表现与乳腺癌难以区分,所以... 套细胞性淋巴瘤cyclinD1阳性,而MALT和滤泡性淋巴瘤CD5和cyclin D1,均为阴性乳...

长明泼4619套细胞淋巴肿瘤有的治吗? -
皇顾豪19769693112 ______ 上帝不会给我们 我们所不能承受之重的. 朋友要相信自己,任何疾病都有治愈的可能,只要积极治疗,积极面对. 具体情况你应该因病情而定,应该及时去正规医院全面检查,以求早治疗早康复. 在这里单纯的说有没有治是没有意义的. 给朋...

长明泼4619浸润性乳腺癌是什么?乳腺癌的病理类型都有哪些?? -
皇顾豪19769693112 ______ 西 洋 参总皂 甙 对雌 激 素 依赖 性 人 乳 腺癌 T47 D细 胞 增殖和凋亡的影响结 果 发 现 T 47 D细胞 经 西 洋参总皂甙 作用后 生 长受抑 制呈 剂量依赖 性和 时 间 依赖性 半 数抑 制浓度为 2 1 . 6 μ g / m L ;光 学 显微镜 显示 T 47D 细 胞经西 洋 参...

长明泼4619请问乳腺癌免疫组化结果:ER+++,PR - ,P53 - ,C - erbB2++是什么意思? -
皇顾豪19769693112 ______ ER+++,C-erbB2++是免疫组化里的其中两项是阳性,可以选择激素治疗.

长明泼4619细胞周期系统有哪些蛋白质组成 -
皇顾豪19769693112 ______ 在细胞周期的后期逐渐合成、至周期的中间阶段突然消失的周期性存在蛋白,成为细胞周期蛋白.细胞周期蛋白可分为3类:S期周期蛋白,M期周期蛋白,G1 衍射图片 期周期蛋白.S期周期蛋白为cyclin A,在S期开始表达,到中期时开始消失...

长明泼4619乳腺浸润性导管癌 HER - 2(++) ER和PR均为(+)怎样治疗? -
皇顾豪19769693112 ______ ER/PR阳性,推荐激素治疗; HER-2中等阳性,需要再行FISH检测,如为阳性,可考虑联合赫赛汀(靶向治疗); 推荐采用全身化疗+放疗+激素治疗.

长明泼4619乳腺癌 Her - 2 怎么读出来 -
皇顾豪19769693112 ______ ER雌激素受体、PR孕激素受体:通常此种实验检查最常见,且非常重要.他们决定肿瘤是否对激素治疗敏感,同时对预后评估也起着重要的作用.正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR.当细胞发生癌变时,ER和PR出现部分和全部缺失.如果细...