mhc与hla的关系

该研究成果发表于Molecular Cancer Research上，IF = 6.333。

研究背景

肺癌脑转移是肺癌相关死亡的主要原因之一，但目前对非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的认识仍非常有限。许多脑转移患者无法从免疫治疗中获益。对配对的原发肿瘤（PT）及脑转移（BM）病灶进行全面的基因组分析，可能为肿瘤进化和免疫特征提供新的见解。

研究方法

首先针对14例NSCLC患者中配对的PT和BM样本进行全外显子测序（WES）数据分析。然后还针对另外13例患者的配对样本进行验证分析。

研究结果

原发肿瘤和配对脑转移

病灶的基因组图谱

首先在发现队列中比较了PT和BM样本之间的突变差异。典型的突变基因主要富集在2个通路:基因组完整性和RTK信号通路。

研究者计算了原发病灶及其配对的脑转移病灶突变谱的余弦相似性，发现几乎所有患者的原发与配对的脑转移病灶突变谱都显示出高度的一致性。 

为了研究肿瘤内的异质性，本研究将基因突变分为特有突变（仅在原发或脑转移病灶中存在）和共有突变（在原发和脑转移病灶中都存在）。发现PT和BM样本之间具有显著更高的异质性，共有基因突变的中位比例为4.9%，其比例低于特有突变（图1）。 

脑转移病灶中CNA的分布和CIN的增加

BM样本中的CNA负荷 （CNA burden）显著高于PT 样本 (p = 0.017)。本研究还比较了配对的PT和BM样本不同的基因组学特征，包括加权基因组不稳定性指数（wGII）、ITH指数和SDI指数。BM样本中的wGII, SDI和ITH均高于PT样本 (p=0.0031, p=0.0017, p=0.036)。

因此，中国NSCLC患者中BM样本的染色体不稳定性(CIN)可能比PT样本增加 (图2)。 

原发和脑转病灶的散播时间和克隆进化分析

Ts被定义为从转移播种到原发肿瘤诊断的时间。本研究预估了中国癌症队列中脑转移（单克隆转移）的Ts，预估与原发肿瘤诊断相关的播种时间为0.68年。 

其中4名患者（P6、P10、P11、P13）在原发性肿瘤确诊之前可能存在转移。然而，我们的临床数据显示，两名患者（P6和P8）在最初诊断时有脑转移。这一结果表明，脑转移可能发生在初步诊断之前，可能在诊断后很长时间内无法检测到。 

本研究进一步研究了驱动基因变异的演变。每例样本中主干和分支变异的中位比例分别为2.4%和97.6%。分支变异在所有检测的样本中占优势。4个驱动基因是主干变异，包括两个常见的驱动基因，EGFR和TP53。SMAD4和GNAQ在3名患者中的1名属于主干变异 (图3)。 

原发肿瘤及转移病灶的免疫景观 

本研究还分析了TMB、HLA基因型和肿瘤新抗原情况，以研究原发和脑转移病灶的免疫特征。 

首先计算了每个肿瘤样本的TMB，发现每个患者的成对样本中都存在异质性。根据所有肿瘤中识别到的体细胞突变预测新抗原，发现在9名（64%）患者中识别到新抗原。PT样本的肿瘤新抗原负荷(TNB)与配对的BM样本相似。

为了探究PT和BM样本的特征差异，将新抗原分为特有变异（仅在PT或BM中存在）和共有变异（两者中都存在）。我们观察到共有的新抗原比例相对较低，中位值为9.1%。 

由于普遍认为新抗原在个性化的疫苗治疗中具有临床意义，本研究进一步探究了HLA基因型的分布。总共确认了44个基因型，包括12个MHC I分子和32个MHC II分子。大部分属于HLA-B和HLA-C。较多的新抗原与HLA-C*07:02和HLA-B*07:05等位基因相关，尤其是HLA-C*07:02等位基因，其预测了115种新抗原。在5例样本中发现HLA-G*01:01等位基因，预测34种新抗原。此外，还确认了几个HLA-A等位基因，可以预测新抗原（图4）。 

另一个中国队列的验证

本研究通过另一个中国队列的WES数据来验证上述结果。比较了该队列中原发和脑转移病灶的基因组特征。与发现队列的结果一致，本研究观察到原发和转移病灶的一致性。 

常见的变异主要集中在三种途径：RTK信号通路、基因组完整性、染色质和转录因子信号通路。基因组完整性和RTK信号通路相关基因与发现队列中的基因相似。脑转移病灶的wGII高于原发的肺癌样本 (p=0.11)。在验证队列中发现，脑转移病灶的ITH和SDI高于原发病灶 (p=0.17,p=0.13)。与发现队列相似，大多数患者的原发和配对的脑转移病灶之间观察到高度的突变一致性。

脑转移病灶的CNA burden也高于原发肿瘤（p=0.056）。CNA burden、wGII、ITH和SDI在原发和配对的脑转移病灶中的趋势与发现队列结果一致（图5）。 

研究结果

本研究确定了肺癌脑转移病灶的特征，这些特征在四个维度上与原发肺癌不同：基因组差异、进化特征、免疫特征和传播时间，如更高的基因组不稳定性、新的驱动基因、脑转移病灶特有新抗原和更多样的免疫微环境。这些发现为脑转移过程提供了新的见解。

此外，尽管驱动基因突变具有保守性和相似性，但是在脑转移病灶中仍有特异的信号富集，为开发新的预防和治疗脑转移策略提供了重要信息。

谭宏刷1270HLA医学意义 -
禹贩冉17619258443 ______ 医学价值 与器官移植 HLA的研究原初是在器官移植研究推动下开展起来的. 故此,HLA又称移植抗原.临床实践表明,同种异体移植(除同卵双生子外)的排斥应是成功率的最大障碍.在遗传学中,MHC是作为一个单位孟德尔式传递的....

谭宏刷1270红斑狼疮与遗传的关系怎样?
禹贩冉17619258443 ______ 通过对家族分析、孪生研究、人种比较及动物狼疮模型的研 究,均揭示出SLE有很强... SLE的关系,这是因为MHC的I类和II类基因产物为主要组织 相容性抗原(HLA),包...

谭宏刷1270主要组织相容性复合体? -
禹贩冉17619258443 ______ MHC:主要组织相容性复合体,编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群,具有控制移植排斥、免疫应答和免疫调节等功能. 主要组织相容性抗原:在移植中能引起迅速而强烈的排斥反应的抗原,是MHC基因编码的产物. 问答题 HLA...

谭宏刷1270人体器管配对的原里是什么? -
禹贩冉17619258443 ______ 在人体器官移植中,关键的配对是血型和人类白细胞抗原的相容性. 下面是一篇医学介绍的转载,希望你能看懂. 在组织或器官移植中,供者与受者之间相容(不排斥)还是不相容(排斥)都是由它们组织特异性所决定的.这种代表个体特异...

谭宏刷1270HLA的遗传控制 -
禹贩冉17619258443 ______ HLA受控于称作人类主要组织相容性复合体(MHC)的基因簇.HLA定位于第6染色体短臂上. HLAⅠ类抗原的特异性取决于α重链,由HLA-A、B、C位点编码;其β轻链是β2-微球蛋白,编码基因在第15染色体.HLAⅡ类抗原受控于HLA-D区(包含5个亚区),由其中的A基因和B基因分别为α重链和β轻链编码,抗原多态性取决于β轻链.以上各基因(名称为WHO命名委员会1975年修订)均系多态性位点(复等位),且共显性.如果把MHC作为一个整体来看待,其多态性则更为突出.保守地估计,至少存在1300个不同的单体型,相应地约有17*107个基因型.这就是除同卵双生子以外几乎无HLA相同者的遗传基础,从而HLA可视作个体的“身份证”.

谭宏刷1270器官移植捐献中提到的人类白细胞抗原是什么?
禹贩冉17619258443 ______ 人类白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)是指集中 在人类白细胞膜上的主要组织相容性抗原.在组织或器官移植 中,供者与受者之间相容(不排斥)还是不相容(排斥)都是由 它们组织特异性所决定的.这种代表个体特异性的组织抗原称 组织相容性抗原,一套这样的抗原系统称主要组织相容性系统 (major histocompatibility system, MHS) .编码MHS的基因群称 为主要组织相容性复合物MHC即指某一染色体上一群紧密连锁 的基因群.人的MHC就称HLA.

谭宏刷1270为什么MHC的主要生物学功能体现在结合和递呈抗原肽 -
禹贩冉17619258443 ______[答案] MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别,必然涉及MHC分子和抗原肽的结合.MHC不同座位或同一座位不同等位基因之间结构上的差异,可改变HLA分子抗原结合槽的结构.由此造成不同HLA等位基因编码分子对各种抗原肽的具有选择性.

谭宏刷1270人类白细胞抗原的医学价值是什么?
禹贩冉17619258443 ______ 在进行移植手术时人类白细胞抗原决定组织相容性.贡献者和接受者的人类白细胞抗... 对某些疾病推算出孩子患病的相对风险率.另一方面,关于HLA与长寿的关系,亦形...

谭宏刷1270mhc分子在每个细胞中相同吗
禹贩冉17619258443 ______ 那是不同的

谭宏刷1270干燥综合征有哪些发病原因?
禹贩冉17619258443 ______ 病毒 Epstein-Barr(EB)病毒:它是一种常见的感染人的疱疹病毒.有激活B细胞高度增殖的性能,表现为高球蛋白血症,可转变成B淋巴细胞肿瘤.在干燥综合征的患者的泪腺、唾液腺、肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA,说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态,它不断激活B细胞增殖、分化,使疾病缠绵延续;另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA,因此认为以EB病毒作为本病病因是值得怀疑的.