p16+和ki67+严重吗

由于原发灶不明肿瘤（CUP）临床异质性高、发病率低、循证医学证据相对匮乏及对临床疾病认识相对局限，目前诊疗仍面临巨大挑战。随着疾病影像学、病理学、基因特点、多学科诊疗（MDT）、分子靶向治疗及免疫治疗的不断进展，临床对CUP患者诊疗的理念和手段也与时俱进。《医师报》邀请河北省医科大学第四医院的樊晓妹教授和曹媛医师分享一例原发灶不明左侧盆腔转移性鳞癌的诊疗经验，以期为临床提供参考。

01

曹媛医师：原发灶不明病例一则

患者女，49岁，2023年6月2日主因左髋部疼痛1个月，发现盆腔占位11天入院。

专科检查

双合诊：已婚经产外阴，阴道通畅，粘膜光滑，右侧阴道穹隆可触及一黄豆大小结节，质韧，活动尚可，宫颈常大，光滑，子宫前位，体积稍增大，质中，活动可，伴压痛，左侧附件区可触及一大小约9cm×8cm×8cm肿物，质硬，固定。三合诊：左侧盆腔可触及大小约9cm×8cm×8cm肿物，左侧宫旁间隙消失。直肠黏膜光滑，指套无染血。

腹部增强MRI：骨盆左侧巨大软组织密度影，与左侧耻骨及髂腰肌分界不清，考虑恶性，建议活检。左侧髂骨及髋臼骨质破坏，左侧髂血管旁肿大淋巴结。

PET/CT：（1）左侧盆壁肌肉组织部位可见团块状软组织密度肿物影，突出盆腔内，肿物侵及邻近左侧髂骨、左髋臼，最大横断面9.9cm×8.8cm，最大标准摄取值（SUV）为22.3，PET见巨大团块状不均匀性异常葡萄糖高代谢，考虑左盆壁恶性病变伴邻近左髂骨、左髋臼受侵可能性大，考虑肌肉来源，不除外其他，建议高代谢部位活检；（2）腹主动脉旁、左侧髂血管旁见多发淋巴结影，大部分肿大，PET见异常葡萄糖高代谢，较大淋巴结位于腰5椎体左前方，大小约3.6×2.2cm，最大SUV为14.4，考虑淋巴结转移可能性大。

宫腔镜检查：宫颈管息肉样组织，宫腔左侧壁烂肉样物（图1）

图1 宫腔镜所示

宫颈细胞学诊断：宫颈组织1、2涂片：少许上皮细胞增生（细胞退变严重）

宫腔肿物病理诊断：少许肌组织及凝血块

彩超引导下盆腔肿物穿刺活检病理：低分化鳞状细胞癌，AE1/AE3(+)，P63(+),Ki67(阳性细胞数80%)，CK5/6(+)，癌胚抗原（CEA）(+/-)，P16(+)，突触素（Syn）(-)，波形蛋白（Vimentin）(-)，雌激素受体（ER）(0%阳性)，孕激素受体（PR）（0%阳性），PD-L1(DAKO 22C3)(CPS 82)，PD-L1(DAKO 22C3)阳控（合格），MLH1(+)，PMS2(+)，MSH2(+)，MSH6(+)。

上级医院病理会诊意见：符合宫颈HPV相关性鳞癌转移，建议临床详查宫颈。

初步诊断：原发灶不明鳞癌 左侧髂血管旁及腹主动脉旁淋巴结转移 宫颈来源可能

MDT讨论：

病理科：从发病部位而言，宫颈来源可能性大，需除外畸胎瘤恶变，胆囊癌，表皮囊肿恶变，尿路来源。

影像科：影像学上考虑盆壁肌组织来源可能，然而与病理不符，需考虑原发灶很小，转移的肿大淋巴结可能。

肿瘤内科：可参照原发灶不明转移性鳞癌相关诊疗指南进行治疗，先行化疗+免疫治疗诱导，肿物缩小后放疗，治疗过程中继续寻找原发灶。

普外科：肛门指诊：肛管光滑，未见异常，可完善肛管镜或直肠镜进一步排除。

妇科：盆腔病灶与周围组织固定，手术干预难度大，考虑肿大淋巴结来源可能性，另外需考虑畸胎瘤恶变，宫颈、阴道、肛管来源。

诊疗经过：

经超声引导下左侧盆腔肿物活检病理确诊为低分化鳞癌，经MDT讨论后参考指南选定先进行免疫及化疗诱导肿物缩小后介入放疗，具体药物及剂量为：卡瑞利珠单抗200mg+TC方案（白蛋白紫杉醇400mg+卡铂600mg）。

患者因左下肢股静脉、股深静脉近心段血栓于2023-6-2先行下腔静脉及肺动脉造影术+下腔静脉过滤器放置术。

2023-6-7及2023-7-4：共行二周期TC方案化疗+卡瑞利珠单抗+唑来膦酸治疗。复查肿物明显缩小，后续联合体外调强放射治疗。

疗效评价：

治疗后肿物缩小（图2），肿瘤标志物如鳞状上皮细胞癌抗原显著下降（由大于70ng/mL降至0.7ngmL）。后续我们继续给予残留肿物二程加量放疗。

图2 治疗前后腹部增强MRI/CT变化

02

樊晓妹教授点评

CUP临床异质性高，依据指南形成规范化诊疗思维

早期、高效诊断以及针对性治疗有助于提高CUP患者生存率，临床应形成诊疗整体思路和规范化导向[1]：

1.详细询问病史、仔细体格检查；

2.充分运用超声、X线、计算机断层成像（CT）、MRI、发射型计算机断层扫描（ECT）、正电子发射断层显像（PET）/CT等内镜检查；

3.关注前哨淋巴结活检，是否存在通过椎前静脉丛播散的孤立性或局限性骨转移，18F-FES PET/CT（雌激素受体靶向分子影像）、神经内分泌显像等肿瘤特异性分子标志PET/CT等；

4.检查肿瘤标志物，有助于寻找原发灶；

5.组织病理学检查是CUP诊断的金标准，若无法取得组织标本，对细胞团块进行免疫组织化学分析可作为诊断依据；

6.诊断时首先考虑中国常见恶性肿瘤是原发癌的可能性，其次切勿误诊或漏诊预后好或可治愈的肿瘤；

7.建议行二代测序（NGS）、肿瘤组织起源基因检测；

8.推荐参加MDT诊治讨论；

9.积极推荐患者参加临床试验，或参照NGS及肿瘤组织起源检测结果给予特异性治疗或经验性治疗；

10.出现新发可疑原发病灶时再次活检证实。

综合各种辅助检查结果，选择合适诊疗方案

综合免疫组化和肿瘤组织起源基因检测以鉴别肿瘤起源部位[1]，根据病理诊断结果：若为上皮源性，非特定部位的原发灶不明肿瘤应按CUP处理；若为淋巴瘤，黑色素瘤，肉瘤，生殖细胞肿瘤等非上皮源性应按相应指南处理；若为非恶性肿瘤应进一步评估和合适的随访。

根据患者自身肿瘤情况选择恰当的治疗方案：当患者特定部位，病灶局限时以根治为目标：（1）单一病灶，局限性多个独立病灶时应切进切；（2）单个大病灶，单个病灶外侵明显，局限性多病灶融合时应先行化疗控制肿瘤再进行手术切除；（3）不能手术的浅表病灶，深部病灶如肝、肺、脑、骨等位置可选用放射介入治疗的方法；（4）术后辅助化疗，化疗与放疗的联合治疗，介入治疗后辅助化疗依托于内科的助力。

当肿瘤多部位，病灶广泛时，首先应该按照病理类型，遵照指南正确用药，其次特异性靶点的检测及治疗尤为重要。由于当前对于原发灶不明的肿瘤缺乏相关诊疗经验，新药的临床研究也是治疗的关键一环。从患者出发进行症状管理，镇痛、营养、心理、运动、中医中药方面都有良好的帮助。

对于原发灶不明鳞癌，靶向治疗和免疫治疗是重要的治疗手段。靶向治疗主要采用化疗联合抗血管生成靶向治疗，若存在MSI-H、dMMR、Tmb-H、PD-L1高表达可使用PD-1单抗如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合化疗。

此外，对于原发灶不明的肿瘤患者而言寻找原发灶的过程往往十分漫长，在CUP诊疗过程中，应定期随访复诊，部分原发灶可在数月甚至数年后出现，一旦出现新发病灶疑似为原发病灶时，需再次活检证实。

03

樊晓妹教授总结

近年来，基因表达谱分析、组织病理活检、肿瘤标志物检测等诊断方法识别CUP原发灶提供重要手段，临床应根据指南形成规范化诊疗思维，灵活应用靶向治疗和免疫治疗为CUP患者提供更为有效且精准的个体化治疗，长期随访保障患者生存获益。

专家简介

樊晓妹 教授

河北省医科大学第四医院

主任医师 硕士生导师 妇瘤科主任，河北医科大学第四医院

河北省“三三三层次人才”二层次人才

美国佐治亚州立大学分子与转换医学中心访问学者

中国抗癌协会宫颈癌专委会 常委

中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤标志专委会妇科肿瘤标志物协作组 委员

中华医学会基层肿瘤学组 委员

河北肿瘤防治联合会近距离放射治疗专委会 副主委

河北省数理医学学会放射治疗专业委员会 副主委

河北省医师协会放射治疗医师分会近距离治疗学组 副组长兼秘书

河北省抗癌协会近距离放射治疗专业委员会 常委兼秘书

河北肿瘤防治联合会妇科肿瘤专业委员会 常委

河北省女医师协会肿瘤内科分会委员会 常委

河北省女医师协会肿瘤微创介入专业委员会 常委

JCO妇科肿瘤专刊 青年编委

专家简介

曹媛 医师

河北省医科大学第四医院

主治医师

社会任职：河北抗癌协会近距离治疗专委会委员；河北省肿瘤防治联合会妇瘤分会委员

专业方向：宫颈癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的临床诊断与放化疗，熟悉掌握后装腔内放疗及三维插植治疗。

参考文献：（滑动查看）

1. 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会. 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤诊治指南（2023年版）［J］. 中国癌症杂志, 2023, 33 (4):403-422.

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