rt-pa溶栓大概多少钱

爱比较可能是人的一种天性，凡事总想分出个高低。正如看完电影《海王》，影视圈一众影迷对“海王得到真正的三叉戟之后，实力能强过超人吗”讨论得热火朝天，近年来脑血管病领域围绕着两款溶栓药的讨论同样热烈，“能替代吗？”“会超越吗？”……

对急性缺血性卒中（AIS）患者而言，何时就医，何处就医，何种治疗，何时开始……等等，每个选择环环相扣，决定着患者的预后——或临床痊愈、或不同程度的功能损失、甚或死亡……

说到AIS患者的静脉溶栓治疗，无论如何都不能不提及阿替普酶（rt-PA），自1995年NINDS试验发表， rt-PA对AIS的疗效和安全性得到证实，次年FDA获批…….20多年来关于溶栓治疗适应人群、时间窗、以及新的药物选择的探索一直在进行，但直到今天，国内外权威指南仍然一致推荐rt-PA作为AIS溶栓的金标准。

在新的药物方面，替奈普酶（TNK）经过生物工程修饰改造，在药代上更具潜在优势属性， 也被寄予厚望。

图1 rt-PA

图2 TNK

图3

就结构而言，TNK和rt-PA两者高度相似（图1、图2），溶栓机制完全相同（图3）1。TNK是rt-PA生物工程改造三个位点的变异体。第一个是103位点，天冬酰胺取代苏氨酸，带来了药物作用半衰期的时间延长，团注即可，但如果患者在治疗过程中病情发生变化或出现新的问题，则无法像rt-PA那样可以随时停止给药。

第二个是117位点，谷氨酰胺取代天冬酰胺，从机制角度，TNK纤维蛋白的特异性提高，相比rt-PA的临床安全性，则仍需更多循证证据。

第三个是296-299位点，4个丙氨酸分别取代赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸，从机制的角度可以看出，TNK抗PAI-1的能力增强，但是临床的有效性，同样还需更多临床数据来证实。

需要指出的是，国内TNK并非原研TNK的生物类似物，国内TNK不能引用原研TNK的临床数据证实其安全性和有效性。

接下来，我们看看原研TNK和国内TNK临床研究中有效性和安全性数据如何？

在众多原研TNK对比 rt-PA的临床研究中，原研TNK显示不劣于后者的再通和临床获益，且未增加出血风险。其中，AcT研究是首个证明原研TNK非劣于rt-PA的III期临床试验。

AcT研究2是一项Ⅲ期、多中心、前瞻性、随机、平行、开放标签、盲法评估结局（PROBE）的非劣效临床研究，纳入发病4.5小时内符合静脉溶栓适应症的AIS患者，1:1随机接受0.25 mg/kg 原研TNK或0.9 mg/kg rt-PA，单侧非劣效界值为5%。研究的主要终点为90天mRS 0-1，主要安全终点包括90天死亡率，24小时内症状性颅内出血等。

2019年12月-2022年1月，共有1600名患者进行了随机化，最终1577人进入意向性分析（ITT），其中rt-PA组771人，原研TNK组806人，两组人口学数据没有显著差别。

结果显示，ITT人群中，原研TNK相比rt-PA达到主要终点（90天mRS 0-1分）的比例为36.9% vs. 34.8%（风险差异2.1%，95%CI：-2.6 to 6.9），非劣效性分析的95% CI下界为-2.6，达到设定的阈值（图4）。

图4

安全性终点方面，两组在90天死亡率（15.3% vs. 15.4%），24 h症状性颅内出血（3.4% vs. 3.2%），PH2型出血（2.6% vs. 2.4%）等方面均无显著差异（图5）。

图5

简单来说，原研TNK的疗效和安全性与rt-PA相似。

基于原研TNK相关研究，国内外指南也予以TNK在部分患者人群中一定级别的推荐（图6）。

图6

虽然目前原研TNK尚未在中国上市，但国内目前获批心梗上市的国内TNK也在开展脑梗相关研究，不久前在第十四届国际卒中大会（WSC 2022）上公布了其AIS三期临床研究TRACE II的初步结果。

TRACE II是一项评价国内TNK（0.25mg/kg）对比标准剂量rt-PA（0.9mg/kg）治疗急性缺血性卒中（发病<4.5h）的有效性和安全性的多中心、前瞻性、随机、开放性、终点盲法、阳性药平行对照、非劣效的Ⅲ期临床研究。

该项研究共入组1430例受试者，结果显示国内TNK在主要疗效终点90天mRS评分0-1分的受试者比例为62.7%（421/671例；95%CI：58.96，66.41），非劣于rt-PA组 59.2%（380/642例；95%CI：55.28，63.02）（图7）。

图7

在安全终点上，两组无显著差异。但国内TNK在36小时内的症状性颅内出血（2.1% vs. 1.8%），死亡率（6.5% vs. 5.0%），PH2型出血（1.4% vs. 0.4%）等数值方面显示高于rt-PA（图8）。

图8

换言之，国内TNK疗效非劣于rt-PA，安全性也无统计差异，但在36小时内的症状性颅内出血，死亡率，PH2型出血的数值上高于rt-PA。

目前国内TNK尚无和原研TNK的任何对比研究，因此它并非是原研TNK的生物类似物，也不能引用原研TNK的相关安全性和有效性数据。

临床医生对于新的药物使用往往充满期待，然而事实上，在急性缺血性卒中领域，全球范围内TNK均未得到获批。那么在当前的政策背景下：国内TNK能否超说明书进行临床使用？超说明书使用需要满足哪些条件？

今年3月，我国新《医师法》正式公布施行，对用药原则提出具体指导规范，超适应症用药需同时满足四项原则，缺一不可（图9）。就目前研究证据及指南建议，相较rt-PA，新的溶栓药物的应用背景并不属于“尚无有效或更好治疗手段”，国内TNK仍然需要更多临床研究充实其循证医学证据。因此，国内TNK并不符合超适应症用药的条件。

图9

众所周知，临床医生每天都要在各种不同成本效益的治疗方案中作出最为科学合理的选择，及时了解各种繁杂的信息至关重要。回到新的溶栓药物TNK，从证据级别来看，仍然需要更多临床研究探索验证其疗效和安全性。有如超人依然是超人，拥有三叉戟的海王想要强过超人，有待进一步成长。

总之，目前而言，发病4.5h内的AIS患者，接受静脉rt-PA溶栓治疗仍是“金标准”。期待未来有更多临床研究充实新的药物的适用范围、安全性和有效性，为临床带来更多有效安全的治疗药物！

参考文献

[1] 孙旭红,吴菁.TNK治疗急性缺血性脑卒中[J].中国临床神经科学,2019,27(06):676-686+699.

[2] Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022;400(10347):161-169.

排版/编辑：宋箐

审核：许奉彦

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