subpopulation

原发性肝癌是全世界范围内常见的恶性肿瘤之一，早期肝癌适合根治性治疗，但大多数中国肝癌患者初诊时已属于中晚期[1]。近年来，肝癌的治疗取得显著进展，为肝癌的转化治疗带来了前所未有的机遇。本期《医师报》邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科邹燕梅教授分享肝癌转化治疗的进展和方向。

晚期肝癌治疗飞速发展

治疗理念和方案不断突破

近五年来，肝癌的治疗取得了突飞猛进的发展，最大的发展来自于免疫治疗的进步。当前主要突破如下：

进步。当前主要突破如下：

1

随着免疫治疗的问世，肝癌的治疗取得了大飞跃。从单纯靶向时代进入靶免或双免时代，靶免治疗在肝癌中的地位趋于稳定，且选择更多样化。靶免治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫药物，或大分子单克隆抗体联合免疫药物。靶免联合的总生存期（OS）显著延长，目前IMbrave 150研究[2]、双达组合[3]、双艾组合[4]等大部分三期临床研究数据结果显示其中位OS均为20个月左右(图1)。随着免疫治疗的发展推进了肝癌治疗的进步和整体疗效的提高。与此同时，HIMALAYA研究双免治疗的结果进一步夯实了免疫治疗在肝癌治疗中的重要地位作用[5]。

2

随着治疗药物选择的发展，转化治疗理念不断深入。全身系统治疗联合既往常见的肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、消融、放疗等局部治疗，使得既往不能手术患者的肿瘤缩小、降期及肝功能好转等，从而拥有手术治疗的机会。当前外科学意义或肿瘤学意义的转化治疗，其共同奋斗目标均是提升生存机会。对于肝癌患者，只要其肝功能、全身状况良好，即便肝功能差，通过抗病毒、护肝、降黄等对症处理，亦可能将肝功能转化成能够接受手术治疗的机会。因此，转化治疗理念的深入在肝癌的各个阶段各个分期中，尤其是中晚期患者中已得到广泛认可[6]。

3

当前治疗策略多样，多学科协作（MDT）不断规范化和普及化。当前肝癌患者就诊较为分散，早期患者多就诊于肝病科，早中期、及中偏晚期多于外科，而中晚期、晚期患者多在肿瘤内科或介入科。但随着当前临床治疗不断规范及治疗理念逐渐达到一致，以及MDT不断发展和普及，当前晚期肝癌的治疗理念及方案亦得到突破。不仅包括外科手术转化的重点领域探讨，还包括内外科联手的多个学科规范化治疗[1]。

图1 IMbrave 150研究中国亚群患者OS

转化治疗不断发展，临床研究全面开花

肝癌中晚期的转化治疗已得到公认，2021年发布《肝癌转化治疗中国专家共识》后不断更新和拓展[1]，最新发布的《肝癌转化治疗中肝功能全程管理中国专家共识(2022版）》[7]进一步提出，在不可切除中晚期肝癌患者的转化治疗过程中，针对肝功能的评估和全程管理至关重要。

当前本团队已开展多项以免疫治疗为基础的临床研究，包括免疫单药、靶免、双免联合局部治疗，及两种局部治疗联合免疫治疗的小样本探索性研究。团队在转化治疗领域亦开展了研究者发起的临床研究（IIT），对肝癌合并癌栓的患者予以靶免联合放疗。

针对不能耐受靶向治疗的肝癌患者予以恩度联合免疫治疗，其客观缓解率（ORR）、OS与靶免治疗相当，且保障了患者的生活质量。另一项应用瑞戈非尼联合双抗卡度尼利单抗的二线治疗研究正在进行，期待取得较好的预期结果，让更多患者有机会接受此类更优的联合治疗方案。如今，科室临床研究逐渐多样化、全面覆盖，涉及肝癌一线、二线治疗及放疗等，其他领域如肠癌的一线、二线、后线和全线治疗及新型研究靶点的探索。

团队采用放化疗结合治疗，可更好把握放疗时机。基于治疗方案更好地评估疗效和不良反应。此外，以主任袁响林教授带领的中坚力量及中青年骨干凝聚力强，团队整体科研实力较强，团队每年均有高分文章发表和课题支持。我科还每周例行专科业务学习，分享消化肿瘤领域的最新指南，思考真实临床场景下是否存在未重视及未涉及的问题，根据指南制定科室的整体诊疗路径，规范诊疗行为，提升凝聚力。

亦可基于指南寻找临床研究的灵感和设计思路，为临床决策提供更有力的支撑。同时，陈孝平院士团队作为肝癌领域的坚实后盾，为肝癌临床研究和MDT的开展提供了强有力的支持。

肝癌局部和全身治疗相辅相成，根据指南分期、分层管理

由于肝癌异质性较强，巴塞罗那肝癌分期（BCLC）与中国肝癌分期方案（CNLC）虽基本保持一致，但对于B和C期具体分期时则存在差异，在治疗选择上亦完全不同。因此，2022年NCCN指南中将BCLC中B期细化为三个亚组。而中国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》亦进行一定程度更新，增加了推荐分级的评估、制定和评价系统[8]（图2）。肝癌治疗中分层管理、优化细节至关重要，治疗过程中医生需密切关注治疗产生的不良反应和安全性，及时评估患者合并症、并发症、心肺功能、肝肾功能、年龄等情况，及对患者的初步治疗目标设定等，均需进行充分预判和评估，做到尽早识别和早期干预，与患者和家属进行充分沟通。

MDT诊疗在肝癌诊治过程中的不同阶段亦十分重要，及时进行MDT可综合多个学科意见，更安全有效完成各阶段治疗，更好地达到治疗预期提升患者获益。对临床中遇到的经验教训应及时总结，防止再次发生。目前肝癌领域的临床研究颇多，多以局部治疗联合全身系统治疗为主，但由于肝癌异质性较强，因此对于每一个患者基于细节管理的个体化诊疗至关重要[1]。

图2 中国肝癌临床分期与治疗路线图

邹燕梅教授总结：

随着免疫治疗的问世，双免治疗、靶免治疗、局部治疗联合靶免或免疫治疗等多种治疗策略在肝癌治疗中不断探索，多手段综合治疗的全程管理模式得到越来越多的应用，转化治疗是改善中晚期肝癌病人生存的重要途径，肝癌治疗方兴未艾，相信基于该领域的临床探索将改善肝癌的疗效，提高中国肝癌的总体生存率。

邹燕梅教授简历

•华中科技大学同济医学院附属同济医院消化肿瘤科，教授，主任医师，博士生导师

•美国梅奥医学中心Hormel研究所，访问学者

•中国抗癌协会临床化疗专业委员会青委

•世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会理事

•湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专委会常委

•湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会常委 •湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会常委

•主持国家自然科学基金、湖北省自然科学基金

参考文献：

[1] 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志,2021,20(6):600-616.

[2] Qin S, Ren Z, Feng YH, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 Randomized, Open-Label IMbrave150 Study[J]. Liver Cancer. 2021 Jul;10(4):296-308.

[3]Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study[J]. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.

[4]Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study[J]. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.

[5]Kudo M. Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Hepatobiliary Surg Nutr. 2022 Aug;11(4):592-596.

[6]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会,等. 肝癌转化治疗中肝功能全程管理中国专家共识(2022版)[J]. 肝癌电子杂志,2023,10(1):1-9.

[7]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Hepatobiliary Cancers. https://www.nccn.org/

[8]原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J].浙江实用医学,2022,27(06):528-536.

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