tamm-horsfall

近年来，随着社会经济的迅速发展、生存环境状况的改变以及人民群众健康行为和生活方式的变化，我国疾病的系谱也发生了变化。

我国疾病死亡的主要原因已由急性传染病转变为慢性病，慢性病致死率居全国总病死率的首位，慢性病死亡人数占全国总死亡人数的86.6%，由此造成的疾病负担占总疾病负担的70%。其中，慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease，CKD）的患病率逐年增加。

2007年1月至2010年10月进行的全国CKD调查显示，全国CKD的总体患病率为10.8%，而患者的患病知晓率低于10%。CKD现已成为一种患病率较高、但知晓率低且会引起重大社会负担和经济负担的慢性疾病。

CKD是指由各种原因导致的肾脏结构或功能损害，伴或不伴有肾小球滤过率（eGFR）<60ml/（min*1.73m2），病程往往需要大于3个月，临床上常用的肾功能评价指标包括血肌酐、肾小球滤过率和尿蛋白等。

肌红蛋白（myoglobin，Mb）是一种细胞内色素蛋白，主要存在于哺乳动物骨骼肌和心肌组织细胞质中的，它可以通过亚铁血红素基团与氧可逆性地结合，具有储存氧气及促进氧气扩散的功能。在正常情况下，机体的血肌红蛋白浓度甚微，如果发生骨骼肌和心肌组织受损的情况，大量的Mb就会被释放出来，引起高Mb血症。

众所周知，血Mb是诊断急性冠脉综合征（AcuteCoronarySyndrome，ACS）的理想的早期标志物，对于急性心肌梗塞（AMI）具有积极的诊断价值。CKD患者患心血管疾病（CardiovascularDisease，CVD）的风险是显著增加的，肾功能受损和尿蛋白浓度升高会使患心血管疾病的风险增加2到4倍。

相关的病理生理机制包括高血压、肾性贫血、血管紧张度增加、冠状动脉内皮功能障碍及血脂升高等。我们在临床上也观察到，随着患者肾功能不全的进展，肾脏储备功能的下降，血清肌红蛋白浓度逐渐升高。

血Mb与CKD的相关研究在国外也曾报道过：慢性肾病患者血清和尿液肌红蛋白浓度均明显高于正常对照组；随着CKD的进展，肌酐清除率的降低，血清肌红蛋白倾向于增加。那么血Mb是否可以作为CKD患者肾功能的一项评价指标？在CKD患者中检测血清Mb是否有助于早期诊断和治疗CVD呢？

同时我们也观察到CKD患者的24小时尿量亦与血肌红蛋白有一定的相关性，二者之间是否存在确切的相关性？血肌红蛋白能否作为CKD患者24h尿量的一个监测指标呢？慢性肾脏病目前已成为我国发病率高的慢性疾病，随着CKD的进展，最终，患者将走向慢性肾功能衰竭的结局。

血Mb是一种细胞内色素蛋白，主要存在于哺乳动物骨骼肌和心肌组织的细胞质中。临床上，血Mb主要用于ACS及AMI的诊断，由于其分子量小，可以自由的经肾小球滤过，对于血Mb与CKD的关系亦引起了重视。

国内外对于此也早有相关研究，国外有报道CKD患者血清和尿液肌红蛋白浓度均明显高于正常对照组，随着CKD的进展，肌酐清除率的降低，血清肌红蛋白倾向于增加，而血液中肌红蛋白的高水平通常导致肌红蛋白尿的出现。

国内也有多篇研究报道，在排除心肌梗死、心肌损伤、原发性心肌病、心力衰竭及骨骼肌损伤的情况下，研究血Mb与肾功能的关系，发现随着肾功能的损害，血Mb浓度升高，血Mb与Scr的升高密切相关，与eGFR呈显著负相关。

血Mb是可以反映肾小球滤过功能的一个内源性标志物，能反映肾功能的早期损伤情况，对肾脏疾病的早期诊断和治疗都具有重要的指导意义，同时，血Mb与心血管事件有着密切相关性，CKD患者血Mb浓度的检测可能对早期诊断和治疗CVD的发生和发展大有裨益，从而可以降低死亡率。

CKD患者血Mb浓度差异性分析

本项研究进一步证实了血Mb与肾功能的关系，在CKD患者中，根据eGFR进行分期，通过比较CKD1到CKD5期患者的血清肌红蛋白，我们得出每期患者的血Mb浓度具有显著性差异，CKD1到5期中，随着肾功能损害程度逐渐加重，血Mb浓度存在进行性增长的趋势。

即血Mb浓度CKD1期<CKD2期<CKD3期<CKD4期<CKD5期，这与前述的相关研究报道结果一致。其可能的原因是随着肾功能的损害，肾脏滤过功能进一步下降，过多的Mb在肾脏中积累，被肾脏近端小管通过相关受体复合物重吸收，Mb可中和一氧化氮，产生强大的血管收缩作用，导致肾血管的缺血；

Mb及其代谢产物对肾小管亦有直接毒性作用，会影响肾小管的转运功能；同时存在于小管腔内的Mb也能沉淀并结合到Tamm-Horsfall蛋白上，并产生RBC铸型，从而导致远端肾单位段的肾小管内梗阻；Mb亦可以诱导近端肾小管细胞分泌趋化因子，并诱导巨噬细胞浸润，巨噬细胞通过产生TGF-β和CTGF等介质，从而增加肾脏纤维化。

肾脏纤维化进一步导致肾脏滤过能力下降，其结果导致血中Mb未能被有效地清除，浓度进一步升高。CKD患者血Mb升高既是肾功能损害的结果，也是进一步加重肾功能损害的原因。因此，随着肾功能衰竭的加剧，血清Mb的浓度越发提高了。

通过测定300例患者的血Mb浓度，比较了尿毒症期组、肾衰竭期组，肾功能不全失代偿期组，肾功能不全代偿期组和正常肾功能对照组的血Mb浓度，结果显示血Mb浓度升高幅度与肾功能损害程度相关，尤以严重肾功能损害严重的尿毒症组为甚。

在进一步的CKD各期患者的组间Mb浓度的比较中发现，A组与B组及C组之间的血Mb浓度差异无统计学意义，即在CKD1期到3期患者的血Mb浓度无显著性差异，而随着肾功能进一步损害，CKD4期和5期与CKD早期的血Mb有显著性差异。

这其中可能的原因有：（1）各组间样本量较小，差异性很难体现；（2）在CKD早期，肾脏损害较轻，肾脏能够代偿性的将血肌红蛋白清除。（3）CKD晚期，肾损害进一步加重，对肌红蛋白清除能力下降，蓄积的Mb更通过多种途径加重肾功能损害，形成一种恶性循环。

CKD患者血Mb浓度与其他化学指标的关系

在另一方面，我们将CKD患者的血Mb与其他可以评价肾功能水平的相关生化指标进行了相关性分析，发现血Mb浓度血Mb浓度与血肌酐、血尿酸及血尿素氮呈正相关性，与eGFR和24小时尿量之间呈负相关性。

在CKD1期、CKD2期、CKD3期、CKD4期及CKD5期各组中观察血Mb浓度与血肌酐、血尿素氮、血尿酸、eGFR的变化并进行相关性分析。发现在这五个组中，血Mb浓度与血肌酐、血尿素氮及血尿酸呈现正相关，与eGFR呈现负相关。且随着CKD的进展，相关性变得越来越密切。这进一步证明随着CKD进一步进展，肾脏损害加重，血Mb浓度进一步增加。

这说明血Mb可以和Scr、血BUN、血UA、eGFR一样作为反映肾功能水平的指标。通过比较205例患者血Mb与Scr及eGFR的关系，得出Mb与Scr呈正相关，与eGFR呈负相关的结论，认为血Mb可以作为一项检测肾功能的指标，对肾功能不全患者发生心血管事件的监测具有早期意义。

众所周知，血Mb已广泛应用于急性心梗等心脏疾病的监测，在急性心肌梗塞发作2～3h就能被检测出，6～7h即可达到峰值，研究表明，几乎所有的AMI患者在12h内血Mb都会升高，且升高幅度大于其他心肌酶，是一种非常理想的心肌损伤早期标志物。

Mb的半衰期短，这种快速代谢的特点对观察AMI病程中有无再梗死及梗死扩大的情况发生很有帮助，血Mb有较高的敏感性，阴性结果则基本可以排除AMI。而现在我们证明了随着肾功能的损害，血Mb浓度亦会升高，也有研究证明其主要原因是因为肾脏滤过功能的下降。

但是，这其中会不会亦有心脏因素的参与？CKD常合并心血管疾病(CVD)，CVD亦是影响CKD患者的死亡率的危险因素之一，调查发现，轻度肾功能损害的患者即使没有传统的发生CVD的危险因素，其患CVD的发生率和病死率也会明显增加。

因此对CKD患者的血Mb浓度进行检测，不仅可以评价其肾功能，或许对于心血管疾病也有早期检测的意义。通过对236例CKD患者血Mb浓度的监测，提出在CKD早期检测血Mb有助于CVD发病和发展的早期诊断和治疗，从而降低死亡率。因此，对于CKD患者，应积极推广血Mb的检测，从而使患者获得最大收益。

CKD患者血Mb浓度与24小时尿量的关系

在研究中，我们也观察到CKD患者的血Mb浓度与24小时尿量之间存在负相关性，且在CKD各期中患者血Mb浓度与24小时尿量呈现负相关。这在相关文献中没有报道。人体每天产生的尿液量主要依赖于肾小球的滤过、肾小管的重吸收及浓缩和稀释功能。

有研究表明，尿量的多少可间接反映有效血浆流量，而有效肾血浆流量是评估肾脏泌尿功能的重要指标之一，因此，通过观察尿量情况是可以反映肾脏的泌尿功能。残余肾功能（ResidualRenalFunction，RRF）是指肾组织损伤后健存的肾单位的滤过和内分泌功能。

RRF对透析患者的整体健康和预后具有重要意义，RRF的彻底丧失是导致透析患者高死亡率的重要原因之一，其不仅可以提供小的溶质清除，而且在维持体液平衡、血磷代谢和清除中分子尿毒症毒素方面发挥重要作用，并与透析患者的瓣膜钙化和心肌肥厚呈强的负相关关系；RRF的下降也会导致透析患者贫血、炎症和营养不良的风险进一步增高；

更重要的是，RRF是预测接受透析治疗的ESRD患者临床结果的关键指标，可以显著预测死亡率，尤其对于腹膜透析患者，是死亡的一个强有力的预测因子。对于肾功能不全的患者，残余肾功能水平可根据尿量部分反映，进一步研究表明，呋塞米的应用对存在部分RRF维持性血液透析患者具有重要意义。

可以保护残余肾功能，改善相关营养及代谢指标，改善透析患者的生活质量及预后。但是患者及家属的不配合、尿液留取困难以及临床上有诸多因素往往影响24小时尿量的留取及准确性。本研究发现CKD患者的24小时尿量随着血清Mb浓度的升高存在减少的趋势。

我们推测通过检测CKD患者的血清Mb浓度，或许可以对其24小时尿量起到早期预测和监测的作用，同时这也可以减少患者反复留取24小时尿量的负担。但是，尿量还与人体自身因素，如性别、年龄、日常活动量、食物摄入的种类、每日饮水量、排汗量及精神因素等多种因素有关。

其中尿量收集也存在一定的误差。所以，血清Mb浓度与24小时尿量之间的关系仍有待进一步商榷。此外，是否需要根据血清Mb浓度进行相关利尿药物的使用而干预尿量也有待今后进一步的深入研究。

CKD患者血Mb浓度与Hb的关系

本研究亦发现血Mb浓度与Hb呈负相关，肾性贫血（renalanemia，RA）是慢性肾脏疾病(CKD)的众多并发症之一。美国的一项调查研究所示，在2007-2010年间，估计有14.0%的美国成年人口患有慢性肾脏病。

CKD患者贫血患病率为15.4%，是一般人群（7.6%）的两倍，贫血的患病率会随着CKD分期的增加而升高，从CKD1期的8.4%上升到CKD5期的53.4%。这与红细胞生成素的产生随着肾功能的恶化而减少及CKD晚期患者缺铁率升高有关。

国内一项关于肾性贫血患病情况的调查发现，CKD的贫血患病率高达72.04%，在CKD1期,贫血患病率已高达24.19%，与非CKD患者贫血患病率比较有显著性差异。肾性贫血的发病及严重程度与GFR水平相关，随着肾功能损害的进展,贫血的发病率逐渐升高，在透析患者中肾性贫血比例高达98.24%。

CKD是一个微炎症过程，研究表明，微炎症状态是影响CKD患者贫血发生及促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）疗效的重要因素之一，微炎症状态的改善对肾性贫血的纠正及患者预后的改善具有重要意义。

微炎症通过多种途径引起肾性贫血：包括抑制内源性EPO的合成，抑制机体对铁的吸收和利用、升高铁调素水平以致铁代谢紊乱，加速巨噬细胞对红细胞的清除。在CKD患者中，随着肾损害的进展，血Mb浓度显著升高，在肾脏中积累，会通过氧化应激及诱导巨噬细胞表达促炎标志物促进CKD的炎症反应，所以，我们推测这可能是造成二者存在负相关关系的原因。至于其中导致相关性具体的分子机制则需要进一步的研究与探讨。

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