免疫th1+th2

2007年发表在《Surg Today》（IF=2.5）的一篇论文，探讨了围手术期应用选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠对大手术患者肿瘤免疫和炎症介质的影响。结果显示西维来司他钠组术后1h、12h 及术后第1、3天血清IL-6水平明显低于对照组。西维来司他钠组术后第7天和第28天的免疫抑制酸性蛋白（ IAP）值也明显低于对照组。术后1h的IL-6水平与术后第7天、第28天的IAP水平之间存在显著相关性。

目的：探讨围手术期应用选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠对大手术患者肿瘤免疫和炎症介质的影响。

方法：选取择期手术患者13例，随机分为两组，西维来司他钠组6例，对照组7例。随后在手术干预前后的多个时间点评估免疫抑制酸性蛋白(IAP)、血清白细胞介素6(IL-6)和1/2型辅助性T细胞平衡。

结果：西维来司他钠组术后1h、12h 及术后第1、3天血清IL-6水平均明显低于对照组。西维来司他钠组术后第7天和第28天的IAP值也明显低于对照组。术后1h的IL-6水平与术后第7天、第28天的IAP水平之间存在显著相关性。

结论：本初步研究提示围手术期应用西维来司他钠可通过减少细胞因子的释放和保留抗肿瘤免疫来减轻手术应激。

大手术会引起大量应激，从而导致术后免疫抑制的发生。这种免疫抑制与手术的发病率和死亡率密切相关，并且还会干扰抗肿瘤免疫。接受大手术的患者外周血单核细胞的激活增强，炎症细胞因子水平升高，从而导致术后并发症的发生率较高。因此，过度调节炎症细胞因子的产生可能会提高术后并发症的发生率。研究发现，术前使用糖皮质激素和蛋白酶抑制剂可抑制白细胞介素-6 (IL-6)水平的显著升高，也可用于减轻手术应激。然而，围手术期使用糖皮质激素也被认为会对创口愈合和患者的免疫防御产生不利影响。最近的一项研究表明，中性粒细胞、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和炎症细胞因子之间可能存在相互作用。中性粒细胞弹性蛋白酶通过影响炎症部位细胞因子的产生和中性粒细胞的积聚，在炎症反应的调节中起着至关重要的作用。此外，据报道，西维来司他钠不仅能抑制NE，还能抑制单核细胞产生细胞因子。

1 基线数据

表1总结了参加本研究的13名患者的详细信息。对照组和西维来司他钠组围手术期临床变量见表2。关于围手术期临床变量，包括患者特征和手术因素，两组之间没有显著差异。如先前文献所述，两组在类固醇或蛋白酶抑制剂的使用方面没有显著差异。在西维来司他钠组中，1名患者给予甲基泼尼松龙预防哮喘，1名患者给予氢化可的松预防肝功能衰竭。术后并发症见表3，两组术后并发症发生率无显著差异。西维来司他钠组发生1例胰吻合口瘘，1例乳糜胸，1例食管胃吻合口瘘；对照组发生1例食管胃吻合口瘘，1例腹腔内脓肿。没有观察到静脉注射西维来司他钠的副作用。两组均未发生死亡或重大术后并发症。

表1 纳入本研究的患者

表2 患者人口统计学和手术因素

表3 术后死亡率和发病率

2 术后临床结果

西维来司他钠组和对照组血清IL-6水平升高，术后1h达高峰。西维来司他钠组术后1h、12h 及术后第1、3天血清IL-6水平明显低于对照组，分别为43.4±17.6和205.0±55.7 (p=0.015), 17.8±7.3 vs 163.4±42.8 (p=0.007)，15.8±7.3 vs 102.3±24.7 (p=0.007) ,和7.0±2.4 vs 41.3±11.9 (p = 0.010) (图1)。

西维来司他组血清 IAP 水平的时间进程低于对照组。 西维来司他组术后第 7 天和第 28 天的 IAP 值明显低于对照组，分别为1.28±0.25 vs 3.24±0.15（P=0.003）和 1.01±0.21 vs 2.23±0.40（P=0.022）（图 2）。

两组间Th1/Th2平衡无显著性差异，但西维来司他钠组的数值相对小于对照组(0.66±0.11 vs 0.89±0.23)(图3)。

术后1 h时IL-6水平与术后第7、28天IAP水平呈显著相关性(r = 0.692, P = 0.016和r = 0.571, P = 0.048)。 两组患者术后第7天外周血淋巴细胞总数分别为0.672±0.13(西维来司他钠组:n = 6) vs 0.585±0.06(对照组:n = 6) (P = 0.52)，第28天分别为0.645±0.12(西维来司他钠组:n = 6) vs 0.913±0.16(对照组:n = 7) (P = 0.15)，差异均无统计学意义。

西维来司他钠组术前CRP值明显高于对照组，0.68±0.23 (n = 5) vs 0.19±0.087 (n = 7) (P = 0.028)。两组患者术后第1天，西维来司他钠组为7.35±1.86，对照组为8.26±1.67 (P = 0.568);第3天，西维来司他钠组为9.29±2.77，对照组为16.12±2.87，差异无统计学意义(P = 0.086)。术后第7天，西维来司他钠组CRP水平(2.95±0.72 vs 8.19±2.21)显著低于对照组(P = 0.046)。

综上所述，本初步研究结果证实，建议围手术期应用西维来司他钠可通过减少细胞因子的释放和保留抗肿瘤免疫来减轻手术应激。

参考文献：

Akamoto S, Okano K, Sano T, Yachida S, Izuishi K, Usuki H, Wakabayashi H, Suzuki Y. Neutrophil elastase inhibitor (sivelestat) preserves antitumor immunity and reduces the inflammatory mediators associated with major surgery. Surg Today. 2007;37(5):359-65. doi: 10.1007/s00595-006-3409-0. Epub 2007 Apr 30. PMID: 17468814.

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