动作电位反极化

骨骼肌松弛药( skeletal muscular relaxants)简称肌松药。这类药物选择性地作用于骨骼肌神经-肌接头,与N2胆碱受体相结合,暂时阻断了神经肌肉间的兴奋传递,从而产生肌肉松弛作用。

肌松药根据其作用时效不同,分为超短效、短效、中效和长效四类。根据其作用机制不同,分为去极化肌松药和非去极化肌松药两大类,后者又根据化学结构不同分为氨基甾类(简称甾类)和苄异喹啉类。

理想的肌松药标准是:非去极化、作用强,起效快,时效短、恢复快、无蓄积,无组胺释放、心血管及其他不良反应,消除不依赖肝、肾功能,其代谢产物无肌松作用,可用抗胆碱酯酶药拮抗等。目前临床上尚无一种肌松药能完全具备上述优点,理想的肌松药尚待研发。

肌松药的应用使外科手术不再依靠深麻醉来满足肌松要求,从而减少了深麻醉带来的诸多弊端,现已成为全麻中重要的辅助用药。但由于肌松药没有镇静和镇痛作用,因此不能取代镇静药和镇痛药,在全身麻醉时应用需保持足够的麻醉深度。

当神经冲动到达神经末梢时,Ca2+进入神经末梢,促进乙酰胆碱(ACh)囊泡将囊泡中ACh释放,与骨骼肌细胞膜上乙酰胆碱受体结合,引起肌细胞去极化。

神经-肌传导涉及神经-肌接头的超微结构,ACh的合成、储存、释放、代谢等环节。

一、神经肌肉接头的兴奋传递

神经-肌接头的结构由三部分构成:

①运动神经元轴突末梢(称突触前膜或接头前膜);

②与接头前膜对峙的肌纤维增厚部分(称突触后膜或接头后膜);

③介于接头前膜与接头后膜之间的间隙(称突触间隙或接头间隙)。

突触间隙宽15 ~1000nm。在运动神经元末梢聚集着很多直径为20 ~50nm的囊泡( vesicle)。据估计,单个运动神经末梢含有30万个以上的囊泡，而每个囊泡中含有1000 - 50 000个乙酰胆碱分子,当神经冲动到达神经末梢处时,ACh被释放(图10-1)。

神经-肌接头处的N2胆碱受体属于配体门控离子通道型受体,每个受休由两个α亚基和一个β、γ、δ亚基组成五角体,长度为11nm,排列成玫瑰花状的中间带孔跨细胞膜通道(图10-2)。在两个α亚基上有ACh作用位点,当两个α亚基均与ACh结合后,亚基转动,受体蛋白构型发生变化,离子通道开放,Na+、K+、 Ca2+顺离子浓度梯度流动,胞外Na+和 Ca2+迅速进入肌细胞内,胞内K+则流至细胞外,从而产生局部去极化电位。当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时,即可打开膜上电压门控性离子通道,此时,大量Na+和 Ca2+进入细胞,产生动作电位,导致肌肉收缩。两个α亚基必须均与ACh结合,如果其中一个未被ACh结合,则离子通道不开放。而非去极化肌松药也可以通过结合一个α亚基,阻滞离子通道开放。

离子符号：

Na+、N1 、H1 H2、

K+、N2 、

Ca2+

CI-、HCO3－

接头前膜释放的ACh被接头间隙内的胆碱酯酶( AChE)迅速水解(0.2毫秒),AChE活性极高,每一分子的AChE在1分钟内能完全水解105分子的ACh,其中水解产物胆碱可被摄人神经末梢,作为再合成ACh的原料。

二、骨骼肌松弛药的作用机制

按作用机制不同,将其分为去极化型和非去极化型肌松药。其作用机制如下。

(一)竞争性阻滞

去极化肌松药和非去极化肌松药的主要作用部位均在接头后膜,两者均与ACh竞争N2受体α亚基上的ACh结合部位,所不同的是阻滞方式不同。

去极化肌松药是N2受体激动药,与受体结合后可使受体构型改变,离子通道开放,产生与ACh相似但较持久的去极化作用(因AChE对其水解较慢)。长时间作用后,使突触后膜上的N2受体不能对ACh起反应。此时,神经肌肉的阻滞方式已由去极化转变为非去极化,前者为Ⅰ相阻滞,后者为Ⅱ相阻滞或脱敏感阻滞。

非去极化肌松药是N2受体阻断药,与受体上两个ACh结合部位之一结合或两个均被结合后,受体构型不改变,离子通道不开放,不能产生去极化,从而阻滞了神经肌肉兴奋传递,并妨碍了ACh与受体结合。

(二)非竞争性阻滞

肌松药除作用于ACh受体外,还可能通过其他机制作用于受体,改变受体的功能,包括离子通道阻滞和脱敏感阻滞。

离子通道阻滞是由于药物阻塞离子通道,影响离子流通,使终板膜不能正常去极化,从而减弱或阻滞神经肌肉间的兴奋传递,可分为开放型阻滞和关闭型阻滞两种。开放型阻滞较常见,仅在激动药激活开放离子通道后药物才能进入通道内,发挥其阻滞效应,其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率;关闭型阻滞是药物阻塞在离子通道口部,在离子通道关闭时即可发生。某些抗生素、可卡因、三环类抗抑郁药和纳洛酮等都是通过关闭型离子通道阻滞干扰神经肌肉的传导。

脱敏感阻滞是受体对激动药开放离子通道的作用不敏感,此时受体虽与激动药结合,但不发生受体蛋白构型的变化,不能使离子通道开放。其表现为在持续应用激动药时,接头后膜上受体的敏感性进行性下降。此时,受体与激动药的亲和力虽增加,但结合复合物的解离延缓,受体恢复原状的速率减慢。脱敏感受体增加可使正常受体总量减少,脱敏感受体增至受体所产生的终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时,则不再发生神经-肌兴奋传递。能发生脱敏感现象的药物很多,如氟烷、异氟烷、巴比妥类药等。

(三)作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体

突触外胆碱受体是指存在于接头后膜以外肌纤维膜上的受体,这类受体的数量在正常人很少。在肌纤维失去神经支配等病理情况下,突触外受体大量合成,这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可造成大面积肌纤维膜去极化,引起大量K+外流导致高钾血症。接头前膜也有胆碱受体存在,这些受体兴奋时,使乙酰胆碱囊泡成为可释放型囊泡,从而加速ACh释放。其生理作用是通过正反馈机制使神经肌肉组织能适应高频刺激(>1Hz)的需要。非去极化肌松药可阻断接头前膜受体,减缓ACh由储存部向释放部转运,使ACh释放量减少,肌张力出现衰减。

三、肌松药的药效动力学

由于神经-肌兴奋传递的安全阈值较大,当所有肌纤维的接头后膜受体被阻断达75%以上时,肌颤搐的张力才出现减弱;受体被阻断95%左右时,肌颤搐才完全抑制。临床上常以给药至产生最大肌松效应的时间称起效时间。以给药至肌颤搐恢复25%之间的时间为临床时效。以给药至恢复95%之间的时间为总时效。以肌颤搐由25%恢复至75%之间的时效为恢复指数。各种肌松药的效价强度根据其ED95确定,ED95是指在N2О、巴比妥类药和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。目前在临床上常用肌松药的药效见表10-1。

肌松药选择性地松弛骨骼肌,但不同部位的骨骼肌对肌松药的敏感性不同。躯体肌和四肢肌对肌松药的敏感性高于喉内收肌和膈肌。喉内收肌和膈肌的肌松起效时间比拇内收肌快,这是因为喉内收肌和膈肌的血液供给比外周肌群多所致。

无论是去极化还是非去极化肌松药的分子结构中都含有季铵基结构,而正是带正电荷的季铵基能与N2受体结合,并能阻断N1,M胆碱受体。这是肌松药引起心血管和自主神经系统不良反应的重要原因。

临床上给予肌松药后可出现与组胺释放相关的作用,常发生在麻醉诱导期,易感患者常有青霉素或化妆品过敏史和哮喘史。由于组胺释放,可致外周血管阻力降低、低血压、心动过速、皮肤潮红、荨麻疹,严重者可致肺水肿和支气管痉挛。由于肌松药不能透过血-脑脊液屏障,故无中枢作用。

肌肉松弛药(简称肌松药)是全身麻醉中重要的辅助用药,用以全身麻醉诱导时气管内插管和手术中保持良好的肌肉松弛。使用肌松药可避免深度全麻对人体的不良影响,但肌松药并不产生意识丧失、镇静和镇痛作用,也不能在病人清醒时应用,更不能替代麻醉药和镇痛药。使用肌松药必须注意气道管理,根据肌松程度做辅助或控制呼吸,保证病人有效和足够的每分通气量。肌松药还适用于消除危重病人机械通气时病人与呼吸机对抗,也可用于痉挛性疾病的对症治疗。不同肌松药的药理学特性存在一定差异,临床上应根据药物的药动学、药效学、手术需要、病人的病理生理特点以及药物配伍来确定肌松药的种类和剂量。

第一节肌松药在麻醉期间的应用

快速静脉注射(静注)较大剂量的肌松药虽可较快地完全抑制肌颤搐,但常伴有时效的延长和不良反应的增加,尤以长效肌松药更为明显。短时效的去极化肌松药琥珀胆碱可迅速起效,一般不致引起长时间肌松。

(一）用于气管内插管

麻醉诱导时要求能迅速控制呼吸道,目的是防止反流误吸和缺氧。肌松药的起效快慢直接影响全麻诱导和气管内插管的时间。琥珀胆碱在静注后60秒即可进行气管内插管。非去极化肌松药中目前起效最快的是罗库溴铵,但仍慢于琥珀胆碱。因此,琥珀胆碱仍然是快速诱导气管内插管时较常用的肌松药,而且其作用时间短,也常是困难气道气管内插管时首先考虑应用的肌松药,可以缩短插管失败后发生低氧的时间。而对琥珀胆碱有禁忌证的病人如大面积烧伤,创伤、上下运动神经元损害或有恶性高热家族史等情况的病人,使用琥珀胆碱可引起严重的不良反应和并发症,此时只可选用非去极化肌松药。非去极化肌松药气管内插管常用剂量的起效时间较长,增大药量可以缩短起效时间并使肌肉松弛作用维持时间延长,但同时也相应增加心血管不良反应的发生率。一般罗库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵和米库氯铵快速诱导气管内插管时用量为2~3倍ED95(95%的有效量)药量。此剂量前书者可维持满意的肌松效应45~60分钟,95%肌颤搐完全恢复时间为1.5~2小时,米库氯铵的维持时间约短50%。维库溴铵无组胺释放作用,如此大的剂量一般不致引起严重的心血管不良反应,但阿曲库铵和米库氯铵可因组胺释放等副作用扰乱机体生理功能,故最好不要为追求缩短气管内插管时间而选择大剂量静脉注射。顺式阿曲库铵虽然组胺释放作用明显弱于阿曲库铵,但其起效更慢,常规气管内插管剂量需要4~5分钟才能达到肌肉松弛,满足插管要求。静注4~8倍ED95剂量虽然也能在2~3分钟插管且副作用并不明显,但大剂量应用后其肌松维持和恢复时间显著延长。

(二）起效时间与肌松强度

非去极化肌松药的起效时间与强度呈反比。肌松强度弱的肌松药起效时间快,如中时效的罗库溴铵强度低,静注1.5~3.0倍ED95剂量后起效时间比等效量的维库溴铵快约50% ,注药后60~90秒即可进行气管内插管;而强效肌松药多库氯铵的起效则较慢,临床常用剂量静脉注射后约需10分钟才能获得良好肌肉松弛效果。2倍ED95;剂量的起效时间可缩短为5分钟,但进一步增加剂量起效时间并不再继续缩短。

.(三）预给量

全身麻醉诱导过程中,在给插管剂量的肌松药之前数分钟预先静脉注射小剂量肌松药,可明显缩短随后给予气管内插管剂量肌松药时的起效时间。一般预先给药的剂量为气管内插管剂量的1/10 ~ 1/6。其机制是由于预先给予的小剂量药物占据了神经肌肉接头部位的部分乙酰胆碱受体,但是当被阻滞的受体比例在70%以下时,并不产生临床可见的肌松作用,病人也无明显不适。当再次给予气管内插管剂量时,余下的受体可被迅速阻滞,起效时间相应缩短。采用这种方法一般可缩短起效时间30~60秒。

(四）肌松的维持

肌松效应的强度和维持时间应以满足手术要求为目标,没有必要在整个手术期间均保持深度肌松,所以中长效肌松药一般不主张连续静脉输注,采用分次静脉注射即可。临床上肌颤搐抑制90%即能满足大部分外科手术的要求,肌颤搐抑制在75%以下者腹部手术会发生肌肉紧张。但对于颅脑血管瘤摘除等精细手术,要求病人在手术期间绝对静止不动,必须抑制可能出现的呛咳等异常情况,要求维持深度肌松,应达到肌颤搐100%抑制。即使这样有时还不足以抑制气管隆峭受刺激而呛咳,此时要求肌松监测,保持强直刺激后单刺激肌颤搐计数(PTC)在3以下。肌松药追加量一般为首次剂量的1/5 ~ 1/3。中时效的阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵20~30分钟追加,而长时效肌松药间隔时间在45分钟或更长。实际工作中给药间隔时间应参考肌松药消除半衰期的长短、术中伍用其他麻醉药的情况和病人药效学、药动学可能变化来综合判断。

术中肌松的维持不能单纯靠肌松药,应根据具体情况灵活掌握,吸入麻醉药达一定深度也有肌松作用,并能增强肌松药的作用。因此,适当调整全麻深度也能影响肌松效应。除吸入麻醉药外,硫喷妥钠、咪达唑仑等也能在一定程度上增强肌松药的作用。

(五)肌松药的复合应用

1．琥珀胆碱与非去极化肌松药 去极化和非去极化肌松药合用时其作用是互相拮抗的。琥珀胆碱与非去极化肌松药合用在临床上常见于三种情况:

①全麻诱导过程中为了减轻琥珀胆碱的不良反应,如肌纤维成束收缩,在静注琥珀胆碱前数分钟先静注小剂量的非去极化肌松药,其后静注琥珀胆碱的作用被减弱,要保持预期的琥珀担碱的阻滞深度,必须要增加琥珀胆碱用量。泮库溴铵因有抑制胆碱酯酶作用,所以其后给予琥珀胆碱时后者的作用时间会有所延长。

②全身麻醉诱导时用琥珀胆碱行气管内插管,随后肌松维持用非去极化肌松药。此时,琥珀胆碱增强其后的非去极化肌松药作用,可能是琥珀胆碱在去极化肌松消退过程中发生Ⅱ相阻滞所致。同样,在反复间断静注或静脉滴注琥珀胆碱较长时间出现典型的Ⅱ相阻滞时,小剂量的非去极化肌松药可引起异常深的肌松。

③麻醉诱导和手术过程中用非去极化肌松药,在接近手术结束时为满足短时间深肌松要求而静注琥珀胆碱,如腹部手术结束时为易于缝合腹膜。此时琥珀胆碱的作用既能拮抗非去极化肌松药的作用,又可产生去极化阻滞,甚至产生Ⅱ相阻滞,以致延长肌松时间,导致恢复状况难以预料,所以临床上应避免这种用药方式。

2.非去极化肌松药的复合应用

(1）前后复合应用:两种不同时效的肌松药前后复合应用,则前者将影响后者的时效。

如长时效肌松药后加用中时效或短时效肌松药,前者使后者的作用时效延长;反之,短时效肌松药后加用长时效或中时效,前者将使后者的作用时效缩短。这是因为追加肌松药时虽然临床上肌张力已部分恢复,但此时神经肌肉接头部的大部分受体仍为先前应用的肌松药所占据,其阻滞特点仍以先前的肌松药的特性为主,要经过3~5个半衰期之后,方可转换为后用肌松药的作用特点。

(2)同时复合应用:其结果可能是协同作用或相加作用,这取决于肌松药的化学结构。目前使用的非去极化肌松药有两大类,即甾体类和苄异喹啉类。化学结构为同一类的两肌松药复合应用其作用相加,不是同一类的两肌松药复合应用其作用协同。其原因可能是:①不同药物对神经肌肉接头部位受体离子通道等的亲和力不同;②由于前一药物的存在改变了后用药物的药动学或药效学特性;③对血浆假性胆碱酯酶活性的影响左右了受此酶分解的肌松药如米库氯铵的药效。

第二节肌松药的不良反应

肌松药对自主神经系统的兴奋或抑制、组胺释放以及去极化肌松药引起的血钾升高,是肌松药引起心血管不良反应的常见原因。此外组胺释放还可能引起支气管痉挛等类过敏反应。去极化肌松药如琥珀胆碱可能引起术后肌痛以及胃内压,眼压和颅内压增高,还可能引起肌球蛋白尿和恶性高热。

肌松药或多或少地兴奋或阻滞神经肌肉接头以外的胆碱能受体,如自主神经节的烟碱样受体及胃肠、膀胱、气管、心脏窦房结和瞳孔括约肌等部位副交感神经节后纤维的毒覃碱样受体,产生迷走阻滞作用。琥珀胆碱可兴奋自主神经节引起心动过缓,尤其见于儿童,特别是在距首次静注琥珀胆碱5分钟后再追加给药时更易发生心动过缓,甚至引起心脏停搏,所以小儿麻醉现已不用琥珀胆碱。在用琥珀胆碱前先静注阿托品对此有预防作用。非去极化肌松药一般阻滞胆碱能受体,在临床应用剂量范围,氯筒箭毒碱有交感神经节阻滞作用而发生低血压，目前临床所用的肌松药神经节阻滞作用已很弱。

肌松药快速静注可引起组织浆细胞和嗜碱粒细胞释放组胺,使血浆组胺浓度升高。目前常用肌松药米库氯铵和阿曲库铵的组胺释放作用较明显,顺式阿曲库铵的组胺释放已显著减少,有取代阿曲库铵的趋势。维库溴铵和罗库溴铵在临床应用剂量范围的组胺释放量甚微,较少引起不良反应。控制肌松药用量和缓慢静注可减少组胺释放量,减轻其循环系统不良反应。此外,预先给予组胺受体(H1 H2受体)阻滞药,可在一定程度上减轻组胺释放引起的不良后果。

关环竖2392如图表示动作电位在神经纤维传导的示意图.下列叙述错误的是( ) -
鲜轮莫17892824530 ______[选项] A. 动作电位沿神经纤维传导时,其电位变化是一样的 B. 在EF段神经纤维膜处于静息电位状态,D点处于反极化状态 C. DE段的电位变化与Na+内流有关 D. CD段的神经纤维膜正处于去极化过程

关环竖2392动作电位中离子通道、钠钾泵的活性变化? -
鲜轮莫17892824530 ______ 神经细胞在静息条件下维持稳定的外正内负的膜电位,即静息电位,这主要是由于Na-K泵的工作,膜上的通道蛋白将钠离子不断排到膜外,将钾离子运输到膜内,但由于细胞膜对于钾离子的通透性大于钠离子,所以运输到膜内的钾离子会少量...

关环竖2392简述动作电位产生机制!(解刨生理学方面) -
鲜轮莫17892824530 ______[答案] 静息电位产生的机制 “离子学说”认为,细胞水平生物电产生的前提有二:①细胞内外离子分布和浓度不同.就正离子来说,膜内K+浓度较高,约为膜外的30倍.膜外Na+浓度较高约为膜内的10倍.从负离子来看,膜外以Cl-为主,膜内则以大分子有机...

关环竖2392动作电位产生过程中,膜内电位由负变正为什么称为去极化而不是反极化? -
鲜轮莫17892824530 ______ 这是因为在超极化的时候,形成动作电位所必须的离子通道(电压依赖型)处于无法激活的状态,再大的刺激也无法形成动作电位.在去极化后,膜电位处于静息状态,离子通道可以被激活.才有可能形成动作电位

关环竖2392神经纤维动作电位形成的离子机制是什么?急 -
鲜轮莫17892824530 ______[答案] 动作电位产生的机制与静息电位相似,都与细胞膜的通透性及离子转运有关. l.当细胞受刺激而兴奋时,膜对Na+通透性增大,对K+通透性减小,于是细胞外的Na+便会顺其波度梯度和电梯度向胞内扩散,导致膜内负电位减小,直至膜内电位比膜外高...

关环竖2392兴奋在神经纤维中是如何产生和传导的 -
鲜轮莫17892824530 ______[答案] 静息电位外正内负.动作电位外负内正.极化,反极化,复极化的方式进行传导.看箭头方向 由负变正的是传导结束的位置.

关环竖2392动作电位的传导原理 -
鲜轮莫17892824530 ______ 首先要知道神经冲动的传导有:极化、反极化、去极化、复极化四个过程. 动作电位的传导过程发生在去极化这一阶段. 未收到刺激前,神经细胞的膜内外 由于钾离子异化扩散外流 形成外正内负(极化)受到刺激时,神经内产生了一个电波会刺激所处位置的钾离子通道开放,使钾离子内流,形成内正外负(反极化)假设从左到右传导冲动:此时刺激部位反极化,它右边还是极化,两者间(去极化)膜内会出现左正右负,膜外左负右正,这样就会出现膜内向右膜外向左的局部电流,这个局部电流又去刺激极化的部分,使之去极化——局部电流不断向前传导,使动作电位传播出去

关环竖2392产生反极化后膜内的钠离子不是会向周围扩散吗,为什么动作电位还会继续形成 -
鲜轮莫17892824530 ______ 产生反极化后膜内的钠离子不是会向周围扩散吗,为什么动作电位还会继续形成 形成动作电位时钠离子的运输方式是协助扩散.钠离子通过离子通道内流属于协助扩散,这种协助就是依赖于蛋白质.协助扩散不需要耗能但需要浓度差和载体蛋白这种说法基本正确的. 动作电位(AP)是可兴奋组织或细胞受到阈上刺激时,在静息电位基础上发生的快速、可逆转、可传播的细胞膜两侧的电变化.动作电位的主要成份是峰电位.动作电位可以分成去极化、复极化、超极化三个过程.动作电位的产生符合“全或无定律”,即刺激只要达到阈值,就能引发动作电位.

关环竖2392心室肌细胞动作电位的快速复极末期(3期)的正反馈机制是为什么? -
鲜轮莫17892824530 ______ 心室肌细胞动作电位分为五期,由除极化过程和复极化过程所组成的,其机制简单的归纳如下:1:0期(除极过程)——心室除极过程,膜电位由原来的静息电位变成了动作电位.由静息状态时的-90mV上升到-20mV~+30mV.膜两侧由原来的极...

关环竖2392静息电位时钠离子通道关闭吗? -
鲜轮莫17892824530 ______ 正常情况下神经细胞内钾离子浓度高于细胞外,静息电位是由于钾离子易化扩散导致膜外呈正电位,也就是所谓的外正内负,此时细胞膜对钠离子通透性是很低的.此状态是极化,神经细胞受到刺激之后钠离子通道大量开放,导致膜外大量的钠...