医学体表面积在线计算
导读
在全球范围内,目前有且只有两款钇90微球治疗产品获得上市批准。其中,树脂微球SIR-Sphere不仅占据一席,更是唯一获得美国FDA和中国NMPA双重认证的选择性内放射治疗(SIRT)产品。
本文将从物理特性(Property)、产品使用(Product usage)、临床疗效(Efficacy)、安全保障(Safety)四个方面综合阐述,揭秘树脂微球缘何成为临床医生的首选。
物理特性(Property)
更纯粹、更精准、更全面
从制备工艺上看,SIR-Sphere使用生物相容的阳离子交换树脂微球,利用锶90[90Sr]经纯β衰变后转为的高纯度钇90[90Y]同钠离子交换后掺入树脂基质,通过添加磷酸盐缓冲液以形成90Y磷酸盐沉淀并牢固地固定在树脂微球上[1-2]。该独特工艺不仅确保树脂微球的90Y纯度高达99.99%(β射线纯度高达近100%),还保证以磷酸盐结合形式存在的90Y在生理条件下不会解离进入体循环[3]。反观Thera-Sphere,采用氧化钇与超纯氧化铝和二氧化硅混合,于1500℃熔炉内熔化,冷却、过滤、球化处理后使用高能中子束轰击,将稳定态钇89[89Y]转换为钇90[90Y]。该工艺下,铝和硅的中子轰击可能产生长半衰期的放射性杂质,如钴60[60Co]、铯134[134Cs]等,不仅降低了产品核纯度而且可能增加辐射暴露风险3-4。
表1 树脂和玻璃90Y微球的物理特性
*树脂微球(SIR-Sphere)定义的标定时,是指钇90树脂微球送达医院,同时衰变为标准3 GBq的时刻,一般药品送达医院的实际活度远远高于该值。按北京时间计算,钇90树脂微球的标定时刻为每周五上午07:00。
**玻璃微球(Thera-Sphere)定义的标定时,是指钇90玻璃微球活度达到出厂预订活度(如20 GBq)时,但一般情况下,药品还需7-14天送达医院,实际活度远远低于出厂标定的活度。
微球粒径和比重对其精准靶向肿瘤至关重要。树脂微球的比重与正常成人血液比重(1.05~1.06 g/dL)相近,利于随血行运动至肿瘤血管网末端,实现对肿瘤的精准杀伤,而玻璃微球比重大易沉积,肿瘤靶向性相对较差3,5。Jernigan等人通过模拟实验,探索了两种微球经肝动脉注射后在肿瘤中的分布情况,研究结果显示,树脂微球的平均渗透深度显著高于玻璃微球,且该优势不受注射速率和倾角的影响6。此外,根据2020年版《中华人民共和国药典》,锝99[99mTc]聚合白蛋白(99mTc-MAA)注射液的粒度(不少于90%)在10~90 μm7。因此,基于模拟手术的90Y微球分布预测与树脂微球的实际肿瘤分布结果一致性更高,该结论亦在Gnesin等人的研究中被印证8。
90Y发射的β射线平均穿透距离仅2.5 mm,只有保证充足的微球数量,达到足够高的微球分布密度,才能让辐射更均匀地覆盖肿瘤,实现更全面的肿瘤杀伤。RASER研究(NCT03248375)显示,在直径≤3 cm的肝细胞癌(HCC)中给予中位剂量1004.6 Gy的玻璃微球,完全缓解(CR)率为83%,不仅未达100%且产生28%的3级严重治疗相关不良事件9。因此对于SIRT疗效的确保,剂量因素很重要,但更重要的是微球分布密度。对于中国常见的大肝癌,在同等放射活度剂量下,树脂微球因数量更多,对大肝癌的放射剂量分布更均匀,从而达到更优疗效。
产品使用(Product usage)
科学剂量计算,精准个体定制
2018年以前,树脂微球的剂量计算模型以体表面积(BSA)法为主,其本质是一种经验方法:通过身高体重参数估算肝脏大小,基于肿瘤负荷对剂量进行微调。然而体表面积并不总和肝脏大小呈正相关,尤其是伴肝硬化的患者;此外,BSA法对血管不加超选,导管置入肝固有动脉或肝总动脉主要分支后即给药注射,治疗区域为全肝或单个肝叶,靶向性较差。随着血管超选技术的发展和普及,以及在治疗前使用99mTc-MAA和SPECT/CT获取肿瘤与正常肝实质辐射吸收剂量比值和肺分流分数,更科学的分区模型(partition model)法逐渐得到国际认可并被广泛使用10-11。此外,在2022年6月发布的首个亚洲钇90树脂微球治疗肝癌共识中明确推荐使用partition model而非BSA法用于剂量评估12。
表2 基于partition model法(P)和BSA法(B)的树脂微球使用后生存获益对比汇总
玻璃微球的剂量计算模型是医学内照射剂量(MIRD)法,具体又可分为非分割MIRD和分割MIRD(与partition model等同)。非分割MIRD假设放射微球均匀分布于肿瘤和正常肝室,无需额外成像区分,具有简捷性,因此成为玻璃微球剂量计算的主要模型。但微球在组织内的实际分布往往不均,精准度不足的剂量可能导致疗效不佳或不良事件增加。
产品方面,树脂微球提供唯一交付规格(>3 GBq),满足在校准日活度为3GBq±10%(临床平均使用剂量1.8 GBq),并可根据患者实际输注剂量需求进行分装,有效期为自校准时间起24h3。玻璃微球因其不可分装必须整瓶输注特性,纵使提供有6种规格(3、5、7、10、15、20 GBq),但须等待活度衰减至实际需求后在特定时间安排手术,灵活性低。产品有效期为12天,但该设定基于出厂时间,与树脂微球的24h并无直接可比性。
由于玻璃微球比重较大,给药时采取快速输注(≥20mL/min),不仅无法实时监控,而且由于输注速度快,更易出现非理想的肿瘤内分布16。树脂微球在输注时辅以少量造影剂(交替输注),实时评估输注过程中患者血流情况,避免因返流造成微球异常分布,确保治疗的安全性和有效性。
图1 经动脉不同输注速度下的粒子轨迹16
临床疗效(Efficacy)
虽棋逢对手,然胜天半子
2009年的一项meta分析,纳入30项研究评估两种微球治疗原发性和继发性HCC的疾病控制率(DCR),树脂微球在综合队列中实现更高DCR(0.85 vs 0.77),在仅原发性HCC队列中,DCR依旧领先(0.89 vs 0.78)17。2019年的另一项meta分析,纳入16项ICC研究,结果显示树脂微球和玻璃微球的DCR分别为77.4%和77.3%18。
具体到两种产品疗效对比的“头对头”研究:Villalobos等人回顾性分析发现,接受根治性SIRT的81例HCC初治患者中,树脂微球客观缓解率(ORR)为95%(vs 82%)且CR率显著高于玻璃微球(95% vs 56%)19;Cheng等人回顾性纳入38例经至少两线治疗失败的不可切除ICC患者,SIRT治疗3月后,树脂微球ORR为61.1%,高于玻璃微球的50%,并且接受树脂微球治疗的患者中位总生存期更长(11.2个月 vs 10.9个月)20。
作为具有相同肿瘤杀伤机制的树脂微球和玻璃微球,整体临床疗效十分类似,都能针对肝部肿瘤发挥强效的局控能力。当然,循证医学证据倾向于树脂微球在某些情况下可能提供更优的结果。
安全保障(Safety)
技术革新铸就安全,辐暴风险微乎其微
根据美国核管理委员会(USNRC)2013年发布的报告,2007-2012年SIR-Sphere的医疗事件发生率显著低于Thera-Sphere21。实际上,随着处方优化和技术革新,树脂微球的临床安全性仍不断提升。
最初,SIR-Sphere使用无菌水作为稀释剂,而其相对血液的低渗性可能引起血管收缩和血栓形成,增加术后腹痛风险22-23。Sirtex通过评估不同稀释剂,最终发现5%葡萄糖水溶液(D5W)混合非离子造影剂可作为更安全的替代品。Ahmadzadehfar等人的研究结果显示,相比于无菌水,使用D5W作为稀释剂不仅提高了术中给予的处方活度水平(96% vs 77.4%),而且显著降低血流淤滞发生率(11% vs 28%)和术中疼痛发生率(1.8% vs 44%)24。2014年10月,FDA正式批准了SIR-Sphere的D5W注射处方更替25。
除稀释剂优化外,随着血管超选技术的快速发展和普及,partition model获得国际认可并被广泛使用。在精准介入加持下,以胃肠道溃疡为代表的异常分流相关不良事件发生率均大幅降低:美国RESIN研究显示仅1.3%的患者表现3级胃肠道不良事件,无≥4级胃肠道不良事件26;欧洲CIRT研究显示≥3级胃肠道溃疡发生率在治疗后1个月内、1-4个月、4个月以上分别为0%、0.4%、0.3%27。此外,由异常分流所致放射性肝病发生率不及4%,放射性肺炎发生率不及1%28-29。
目前,两种微球产品的主要不良反应为栓塞后综合征(PES),表现为类流感样轻症,包括疲劳、恶心、呕吐、腹痛和低热,通常为自限性且无需治疗干预。Kallini等人于2017年发表的系统综述显示,HCC患者应用两种微球后的PES发生率无显著差异30。
表3 树脂微球和玻璃微球的PES发生率
此外,关于术者手指辐射暴露和患者术后排泄物处理的问题,《钇[90Y]树脂微球介入治疗的放射防护评估》明确指出:两岗位人员完成一台手术所受到的有效剂量均小于0.005 mSv,即使每年完成1000台手术,也不超职业照射年剂量约束值5 mSv;树脂微球治疗患者排泄物中核素水平低于国家排放限值,不需衰变池处理31。《钇90微球管理专家共识》同样指出:接受钇90微球治疗后暴露剂量较小,无需限制患者行动。为尽可能降低对他人影响,建议患者术后24h内采用坐便,便后冲刷马桶至少2次32。
结语
钇90树脂微球SIR-Sphere,作为全球唯一获美国FDA和中国NMPA双重认证的SIRT产品,以其卓越的核素纯度、精准的剂量方法、灵活的手术安排以及全面的肿瘤覆盖,确立了放射性微球治疗领域的先锋地位。这些突出的技术优势不仅彰显了其在精准医疗领域的创新精神,也确保了钇90树脂微球成为临床医师优选的治疗方案,引领着肝癌精准医疗新纪元的到来。
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