史蒂文斯约翰逊综合症

图片来源@视觉中国

在这个ADC大爆炸时代，风险没有消失，但机遇也始终存在。Nectin-4 ADC领域的机遇，就在浮现。

尽管ADC领域已经十分火热，但Nectin-4 ADC的研发可以说尚处于刚刚起步阶段。该领域已经有Seagen/安斯泰来开发的Padcev（Enfortumab Vedotin，EV）于2019年获批上市上市。

市场对其充满极高的预期，Nature Reviews预测，其2026年销售额将达到34亿美元，将是排名第二的ADC药物。

但对于其它后来者来说，Padcev并非不可超越，况且Nectin-4靶点还有很大的适应症探索空间。这也引发了国内药企的关注。当前，迈威生物、科伦博泰等国内药企纷纷入局。

一场竞逐赛，悄悄在Nectin-4 ADC领域打响了。

一款ADC的前景如何主要取决于靶点，而Nectin-4正是一个极具潜力的靶点。

Nectin-4又称脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4 (PVRL4)，是免疫球蛋白样分子Nectin家族的一员。该家族位于细胞的粘附连接处，参与细胞间的粘附，对细胞分化、增殖、迁移和免疫调节信号传导等过程具有重要作用。

不过，与家族的其他成员不同，Nectin-4在成人正常组织细胞中弱表达，在多种肿瘤细胞中高表达，如膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌等。

由于其大多数癌症中均可以被检测到，所以靶向Nectin-4 ADC被认为可以广泛用于治疗各种癌症。不过，其第一站是膀胱癌。正如上文所说，Padcev已经上市。

这并不让人感到意外。一方面，膀胱癌是Nectin-4比例最高的领域；另一方面，膀胱癌有着较大的患者群体，治疗手段又极为稀缺。

人数方面，据报告，全球膀胱癌每年新发病例约57.3万例，死亡21.2万例，其中约90%患者为尿路上皮癌（UC）。大约12%的患者在确诊时已进展为局部晚期或肿瘤发生转移，而转移性UC患者的5年生存率仅为5%。

目前，顺铂类化疗是局部晚期或转移性疾病的标准治疗方案，但其中位总生存期仅为约14个月。

但是，一半以上的患者由于肾功能不全、表现不佳或其他重大合并症(包括心力衰竭、神经病变或听力损失)而无法接受顺铂类化疗，只能接受卡铂治疗，而卡铂治疗的患者中位总生存期更低，只有9个月。

尽管靶向PD-1/L1治疗药物为这些患者提供了新选择，但只有少数患者会出现持久反应，转移后患者对PD-1/L1反应率较低。

所以，靶向Nectin-4 ADC药物Padcev的出现，成为了UC患者新的希望。

Padcev并没有辜负人们对它的期待。

在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，对既往接受过PD-1/L1抑制剂且不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者具有明显的疗效，患者的客观缓解率为51%，22%的患者达到完全缓解，中位缓解持续时间为13.8个月。

Ⅲ期临床试验数据显示，对既往接受铂类化疗和ICI治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，与化疗相比，Padcev（EV）可显著改善患者中位总生存期和无进展生存期（PFS）。

基于这些优秀的临床数据，2019年12月，FDA迅速通过了对Padcev的审批，用于先前接受过PD-1 / L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。

之后，Padcev治疗尿路上皮癌的适应症进一步扩大。

2022年9月，默沙东公布了联合帕博利珠单抗（Keytruda，K药）联合EV的Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据，用于一线治疗不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌患者时，客观缓解率为68%，12%的患者实现完全缓解，

今年4月，该联合疗法获FDA突破性疗法认定，用于不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌的一线治疗。

根据Seagen官网，其目前还有7项临床试验正在推进。

但可以发现，这些临床试验主要的应用范围集中在膀胱癌领域，对于此前提到的其他癌症应用较少，只有一项治疗局部晚期或恶性转移性实体瘤处于Ⅱ期临床试验阶段，尚未有数据公布。

此外，由于Nectin-4在角质形成细胞、汗腺和毛囊中低表达，Padcev可能引起严重和致命的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)，被FDA黑框警告。

这些缺陷成为了后来者想要突破的关口。

尽管相较于Padcev，其他企业的产品都尚处于临床早期阶段，但这也为这些后来者设计更优化的ADC形式提供了机会。

后来者针对Padcev现有的毒性问题和临床疗效方面均在进行改善。

比如，以环形双肽设计平台为主的Bicycle Therapeutics公司开发的BT8009，是双环肽与MMAE毒素偶联药物。

由于其为双环肽，分子量比传统的ADC小，更容易进入肿瘤微环境内释放毒素，对肿瘤细胞的杀伤效果，并且不需要通过胞吞进入细胞内发挥作用，可以有效避免患者对ADC的耐药性。同时，它在血浆中的半衰期很短，对其他组织的毒副作用降低。

BT8009在尿路上皮癌患者也有明显疗效，2022年公布的中期1期研究结果显示，8名接受剂量为每周5.0 mg/m2的BT8009治疗的尿路上皮癌患者中，4名患者获得确认缓解，其中一名患者获得完全缓解，未出现皮肤和眼部毒性问题。

Bicycle Therapeutics公司的临床前试验显示，在多种其他肿瘤模型，BT8009对肿瘤的杀伤效果也与Padcev相当甚至更优。

由Emergence公司设计的ETx-22则是对抗体进行了改良，使其不结合皮肤表达的Nectin-4。尽管尚处于临床阶段，但据其创始投资者Herdelberg Pharma的说法，礼来十分看好这款产品，将收购Emergence公司。

不过正如之前所提到的，在Nectin-4 ADC领域，国内药企的进度并不落后。目前已经有4家国内药企的Nectin-4 ADC进入临床试验阶段，还有部分药企，如君实生物正在进行临床前试验。

其中，进展最快的是迈威生物的9MW2821，已处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，与BT8009进度相当。

根据迈威生物公开的信息显示，9MW2821的偶联产物更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品碎片峰低于3%，优于其他桥连定点技术开发的ADC药物。

早期的临床试验结果显示，接受9MW2821的12例尿路上皮癌受试者中，客观缓解率为50%; 6例宫颈癌受试者中也有一半的患者症状缓解，并且安全性良好。

其在宫颈癌、前列腺癌、HER-2 阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等适应症的临床试验也正在推进。

7月22日，迈威生物宣布将在2023 年欧洲肿瘤内科学会公布9MW2821的最新临床试验数据。

科伦博泰、百奥泰、石药集团等企业产品目前处于Ⅰ期临床试验阶段，尚未有数据公布。

这次，在Nectin-4 ADC领域的竞争，海外药企与国内药企处于同一起跑线上，谁能成为Padcev之后的BIC还有待揭晓。

咸欢轻4574史蒂文斯 - 约翰逊综合症有什么症状?
彭录虹13711623455 ______ 史蒂芬斯-强森综合症的特征是会先出现类似流行性感冒的前驱症状,包括发烧、喉咙痛、头痛,接着在皮肤出现钱币大小的环状纹(标靶病征),面积逐渐扩大,随后出现水疱.患病部位若超过体表面积百分之三十以上,则称为毒性表皮坏死综合症或称莱尔症状群(Lyellsyndrome).

咸欢轻4574史蒂文斯 - 约翰逊综合症是怎么来的?
彭录虹13711623455 ______ 史提芬强生综合症是由于两位美国的儿科医生,AlbertMasonStevens和FrankChamblissJohnson,两人于1922年在《AmericanJournalofDiseasesofChildren》联合发表了一份关于“紊乱”的描述,因此而被命.

咸欢轻4574史蒂文斯 - 约翰逊综合征有哪些临床表现呢?
彭录虹13711623455 ______ 前驱症状为非特异性上呼吸道感染,伴发热、咽痛、畏寒、头痛、关节痛、呕吐、腹泻和无力.皮肤黏膜损害突然出现,皮疹多形性,有红斑、丘疹、风团、水疱、大疱和紫癜.皮损分布于身体任何部位,除发生在掌、跖、手背、四肢伸侧外,常累及躯干和面部.黏膜损害广泛而严重,除累及口腔、眼、肛周和外阴部外,还可累及鼻、咽喉部黏膜及呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜.该病是一系统性疾病,可累及内脏,引起相应症状.肾损害时可有血尿、蛋白尿,严重者发生肾小管坏死和肾衰竭;肝损害者氨基转移酶升高,也可有淋巴结增大、心动过速、低血压、癫痫发作和意识障碍等.

咸欢轻4574史蒂文斯 - 约翰逊综合症的并发症有哪些?预后死亡率是多少?
彭录虹13711623455 ______ 史蒂芬斯-强森综合症是约有百分之五的致命率.目前以史可尔登指数(SCORTENscale)可以约略估计预后死亡率.其他的并发症包括多重器官衰竭、角膜脱落及失明.

咸欢轻4574史蒂文斯 - 约翰逊综合症分几类?
彭录虹13711623455 ______ 在医学文献中有个协议指史提芬强生综合症(SJS)可以被认为是中毒性表皮坏死症(Toxicepidermalnecrolysis/TEN)的一个较温和的形式.这个情况在1992年首次被承认.两种疾病可以弄错为多型红斑.多型红斑有时是由药物反应造成,但较常的是过敏症反应第四型(最普遍由单纯疱疹引致)并且相对地是良性的.虽然SJS和TEN都能由感染造成,他们最常都是药物的不良反应.他们潜在的后果比多型红斑更危险.

咸欢轻4574什么是史蒂文斯?什么是史蒂文斯 - 约翰逊(Stevens - John
彭录虹13711623455 ______ 答:史蒂文斯-约翰逊综合征又称重症大疱性多形 红斑,属变态反应.表现为腔道黏膜(眼、口、鼻、 外生殖器及肛门等处)出现大疱、糜烂性损害(也可 出现在身体其他部位),伴有高烧及全身中毒症状.磺 胺、抗生素、解热镇痛药等许多药物与本征的发病 相关.

咸欢轻4574约翰逊综合症怎么治疗?史蒂文斯 - 约翰逊综合症怎么治疗?
彭录虹13711623455 ______ 治疗第一步是要停止造成它过敏的药物.其处置的原则和烧/烫伤的治疗类似,包含给予静脉水份补充、症状治疗(如止痛等).迄今它并无特效药可以处理,类固醇的使用目前尚有争议,而且可能造成次发性的感染.近年有提出利用化学药物治疗的建议,但尚未达成共识.此外如果眼部也有发病时,应协寻眼科医生会诊.

咸欢轻4574Stevens - Johnson综合征的早期表现是什么?
彭录虹13711623455 ______ 1.眼部早期表现Stevens-Johnson综合征时可发生非特异性结膜炎,但结膜炎常出现在皮肤受累之前15%~75%的Stevens-Johnson综合征患者还会发生双侧卡他性、化脓性和假膜性结膜炎.另外可有严重的前葡萄膜炎.在该综合征的急性期可出现角膜溃疡,其持续时间一般为2~4周.Stevens-Johnson综合征仅累及单眼的病例较少见.

咸欢轻4574史蒂文斯 - 约翰逊综合症的发病率是怎样的?
彭录虹13711623455 ______ 史提芬强生综合症是一种罕见疾病,每年大约有1,000,000分之2.6 至6.1个 个案.在美国,每年大约有300个新症.比较儿童,情况较多发生于成人,而女性较男性普遍,两性的比例为3:2 .通常是由不良反应用药触发,死亡率为15%左右 .

咸欢轻4574如何治疗史蒂文斯?如何治疗史蒂文斯 - 约翰逊综合征?
彭录虹13711623455 ______ (1)药物治疗包括止痛、抗感染和促进伤口愈合;(2)通过输液来给身体补充水分和营养;(3)伤口(SJS 溃疡)护理,必要时可能采取手术等方法来帮助伤口愈合;(4)如果必须卧床,治疗师会帮助患者活动手脚.