大树简单又好看

创新药的研发，是一场难度超越“攀登珠峰”的旅程：往往需要10年时间，投入超10亿美元，而最后的平均成功率也仅有10%左右。

人们常说“万事开头难”，在创新药的研发上也是这样。药物发现是药物研发的“开头”，也是决定新药研发成功率的重要环节。而为了发现一种新的药物，可能要筛选数以亿计的化合物，正所谓“大海捞针”！这不仅需要承担高昂的成本，更需要严苛的技术要求。

而有这么一家中国公司，它站在药物研发的起点环节，通过DNA编码化合物库（简称DEL）等核心技术，为辉瑞和默沙东等全球知名药企发现原创新药的“种子”，它就是“西南科创板第一股”成都先导。

近期，证券时报在“时报会客厅·对话中国科创力量”栏目中深度对话了成都先导创始人、董事长兼首席执行官李进博士，探讨了成都先导在新药研发过程中的核心价值与技术壁垒，了解了原创新药“寻找种子”的意义所在。

位于新药研发的起点环节

很多人看到“成都先导”的名字，可能会想到半导体等行业，但实际上“先导”指的是药物发现过程中的先导化合物。

“新药研发的目的是创造一种药物来治疗某些疾病，给病人带来良好的治疗效果。其中第一步就是对疾病的理解，要了解疾病是怎么产生的，这是基础医学研究，有时会花费几十年。研究清楚这些后，会确定疾病的‘靶点’（需要治疗的目标点）。”李进表示。

经历过学术领域的基础研究之后，就进入了新药研发的工业研究过程。“第一步就是先导化合物的发现。找到能调控靶点功能的分子，让出了问题的靶点变得和正常人的（靶点）差不多，从而达到治疗疾病的效果。”李进说。

可以看出，具有生物活性的先导化合物是现代新药研究的出发点。不过，仅仅把它找到还不够，还需要对它进行一定的优化，才能保证后续开发的药物进入人体后的有效性和安全性。

“第二步我们称为先导化合物的优化。先导化合物具有活性，但需要通过优化才能知道它是不是能够进入细胞，进入动物模型中，有没有恰当的药物代谢，有没有副作用。只有把这些都调整好了，才能成为临床前候选化合物。”李进介绍称。

据了解，药物成为临床前候选化合物之后，还需要进行较为漫长的临床试验，只有最后确认了药物的有效性和安全性，才可以生产上市。

而成都先导所处的药物发现环节，以新药开发这一想法的产生为起点，以临床前候选化合物的确定为结束标志，处于药物研发最上游的环节，也是技术难度和经济价值非常高的步骤。

如何从海量的化合物中筛选出可以成药的新分子？如何降低药物筛选的时间成本和经济成本？成都先导用万亿级的DNA编码化合物库给出了回答。

全球DEL技术的“领军者”

想发现先导化合物，需要进行药物筛选，而这是一个比“大海捞针”更难的工作，需要从数以万计甚至数以亿计的化学物质中找到可成药的新分子。

如果药物筛选阶段找到的化合物成药性不理想，会大大增加后续药物开发的失败率，造成巨额研发费用的损失。因此，药物发现环节具有极高的“技术壁垒”。

传统的药物筛选方式之一是高通量筛选，简单来说就是一个试管中只有一个分子，一个一个去测，通常最多在几百万个分子中进行筛选，耗时漫长且成本高昂。而成都先导的DEL技术，则是在合成化合物的时候，每一步都用DNA进行了编码标记，给化合物赋予了“身份证”，一旦筛选出合适的化合物，就可以通过DNA测序技术在“汪洋大海”中准确得到这一化合物的结构等信息。

DEL技术的出现，让千亿级乃至万亿级的化合物能够进行混合筛选，在效率上远超传统的筛选方式，大大降低了药物筛选所需要的时间成本和经济成本。目前成都先导已经构建了包含超过1.2万亿种结构全新、具有多样性和类药性DNA编码化合物的新药“种子库”，成为了DEL技术行业第一梯队的企业。

“如果靶点是个锁，你不知道哪个钥匙能打开，你手里面的钥匙越多，打开它的可能性就越大。1.2万亿把钥匙肯定比几百万把钥匙成功率高。”李进说。

走进成都先导的化合物库，会发现最核心地带放着几个冰箱，李进身穿试验室要求的白大褂，按操作流程打开冰箱，取出了其中一个试管，告诉记者，这一个管子里就有几十亿个分子。“如果是高通量筛选化合物库，它一个管子里面就一个分子，1.2万亿个管子要多少栋楼才能装下来？而现在我们就几个冰箱就装下了。”李进表示。

和传统的高通量筛选相比，DEL技术有着明显的效率优势。而目前中国、美国、欧洲也有其他企业在做DEL技术，和它们相比成都先导又有着怎样的竞争优势呢？

“我们把DNA编码化合物库称为药物研发的‘种子库’。如果把最后上市的药物比作一棵参天大树，那么先导化合物这种早期分子就相当于大树的‘种子’。根据目前公开的数据来看，成都先导的分子库应该算是最大的，其中包含了1.2万亿种不同的分子。我们也是亚洲第一家从事DEL技术开发和应用的公司，过去5年间公开的合作伙伴加起来也是最多的。”李进说。

按李进的介绍，DNA编码化合物库的容量越大，筛选的成功率就越高，成都先导目前的药物筛选成功率已经达到70%-80%，在行业公开数据中名列前茅，并且还在持续增长。而从新颖性来讲，分子需要足够新颖才能得到专利保护，而成都先导转让给合作伙伴的600多个分子中，有85%都属于开拓性分子（分子骨架和分子形状此前均未被披露过），新颖性极高，可以拿到专利。

四大技术平台打造业绩新“引擎”

目前成都先导的业务以DEL技术为主要核心，公司也在打造基于分子片段和三维结构信息的药物设计（以下简称FBDD/SBDD）技术、寡聚核酸新药研发平台相关技术（以下简称STO）、靶向蛋白降解平台相关技术（以下简称TPD）这三大技术平台，有望成为未来业绩的增长引擎。

“从上市以来到现在，我们一直在做几件事情，第一是持续巩固我们在DEL领域的领先性和核心竞争力。另外一方面是引入与DEL技术具有协同效应的其他技术。”李进表示。

据介绍，2020年底前，成都先导并购了一家有20多年历史的英国公司Vernalis，这家公司专注于FBDD/SBDD技术，与DEL技术同为发现到先导化合物的技术。

“我们并不满足于仅仅是多了另外一项技术，还需要做到协同。所以我们把DEL技术应用到了FBDD/SBDD领域，它（Vernalis）平时用来筛选的分子片段库里只有几千个片段，通过DEL技术赋能，现在已经有了约4万多种不同的分子片段。（技术协同）强化了Vernalis的服务能力和产出能力，反过来也能赋能我们。”李进说。

整体来看，成都先导正通过四大核心技术的探索突破，加强公司在新药发现领域的核心竞争力，努力将自身打造成为全球创新药产业的“基础资源库”，为创新药的研发贡献力量。

和传统意义上的CXO（医药外包）企业不同，成都先导也在研发自己的新药。李进表示：“我们公司是一个创造新药的技术平台和资源库，除了用来服务合作伙伴和客户，在没有利益冲突（严格遵守靶点排他和分子结构排他原则）的前提下，我们自己也在开发新药，把资源用好。”

李进表示，目前成都先导主要围绕肿瘤开发新药，已经进入临床阶段的有3个药物品种，其中一个新药项目代号为HG030的产品在中国大陆（不包括台湾、香港、澳门）的全部权利已经被转让给了广药白云山。也就是说，HG030产品的后续研发、生产及销售将由白云山独立推进并承担全部费用，而成都先导仍然保留HG030产品中国大陆以外所有区域的全部权益。

“我们是科创板上市公司，有收入和利润的（要求）。如何在保持收入和利润符合要求的条件之下开发新药，需要把握节奏。目前我们几乎是（争取）每年获得一个临床申报。”李进说。

中泰证券研报认为，成都先导是全球领先的药物发现CRO公司，新药研发管线储备丰富，有望持续转化带动业绩弹性提升。截至2022年上半年，HG146、HG030、HG381均获临床批准，预计随着项目管线逐步向后端延伸，项目价值持续放大，新药项目转让带来的业绩弹性有望持续提升。

校对：高源

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