头部企业认定标准

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道　BioNTech联合创始人曾表示“癌症疫苗即将问世”，引发业界关注。

近日，Moderna的mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157的2b期临床已达到主要研究终点，并获得FDA突破性疗法认定。

值得注意的是，新冠疫情让mRNA技术成为焦点，但肿瘤免疫治疗才其老本行。mRNA肿瘤疫苗被誉为新一代肿瘤精准免疫治疗的代表，在免疫原性、有效性、安全性及工业化生产方面具有颠覆性的优势。

其中，新抗原疫苗是由癌细胞生长过程中的特异性突变发展而来，具有高度的肿瘤特异性，因此成为研究新宠。

目前在全球范围内属于新兴治疗领域。新合生物自成立以来一直专注于肿瘤新抗原疫苗的研究，希望攻克现有免疫疗法在实体瘤治疗方面的瓶颈。

香港大学李嘉诚医学院教授金冬雁曾提醒，“癌症疫苗”只是一种新的疗法，这种疗法有很大的潜力，但并不能代替其他疗法。没有什么能一蹴而就，把癌症完全治愈。

赛道逐渐“内卷”

值得注意的是，癌症疫苗并不能起到预防作用，而是一种免疫疗法。免疫疗法也在过去十年重塑了癌症治疗领域。

与近期热门的免疫疗法CAR-T相比，肿瘤疫苗有何特点？有业内人士表示，两者的区别可比喻为“授人以鱼不如授人以渔”。其中CAR-T给的是活鱼，属于被动免疫；而肿瘤疫苗教的是打渔，属于主动免疫。

肿瘤疫苗优势体现在，一是抗肿瘤免疫反应持久。肿瘤疫苗属于主动性免疫治疗，激发患者内源性免疫反应，可驱动长期免疫记忆。

二是安全性好。肿瘤疫苗进入机体后，激发免疫系统诱导产生针对肿瘤抗原的特异性免疫应答，不会出现细胞因子释放综合征等严重毒性反应。

从本质上来看，肿瘤疫苗是通过调动自身的免疫系统起效，因此免疫治疗效果欠佳的患者有望成为最大受益者。

从机制考虑，肿瘤疫苗的应用前景也非常广泛，其可以从当前肿瘤末线治疗推向早期，也可应用于术后辅助进行防复发、防转移；此外，与PD-1/PD-L1、CAR-T疗法等免疫疗法的联用，同样也充满潜力。

2022年10月，CDE发布了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，给行业提供了专业指导意见，也同样反映出该赛道的“火热”。

近年来，国内肿瘤疫苗研发呈爆发式增长。短短半年，已有多个新“玩家”陆续进入IND受理或获批临床阶段，如立康生命、斯微生物、新合生物、嘉晨西海、启辰生、康德赛。

值得注意的是，肿瘤细胞异质性较强，虽然个性化肿瘤疫苗可以较好地解决该问题，但其制备周期长；而公共肿瘤疫苗制备周期较短，成本可控，未来可能是个性化肿瘤疫苗制备期间很好的桥接方案。

在个性化肿瘤疫苗赛道，目前国内首款个性化mRNA肿瘤疫苗已获得IND批准，即立康生命LK101，是个性化肿瘤精准免疫治疗领域的一个重大突破。

立康生命创始人陈立介绍，mRNA-DC疫苗使用mRNA作为抗原表达载体，数十个抗原能够串联在同一条mRNA上，大大降低了工艺上的挑战。此外，相较于mRNA-LNP疫苗，mRNA-DC疫苗副作用也更少，安全性更高。

在公共肿瘤疫苗赛道，新合生物的mRNA肿瘤新抗原疫苗XH101注射液的新药临床试验（IND）申请获CDE受理，这是靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗，该靶点为全球首创靶点。

此外，斯微生物mRNA个性化癌症疫苗已在澳大利亚开展I期临床；嘉晨西海mRNA癌症疫苗项目JCXH-211和JCXH-212分别在美国和中国进行I/II期临床试验。

有业内人士表示，研发速度尤为关键。“如果慢了，很可能跟后出的PD-1一样‘血本无归’。”

新抗原预测是难点

新抗原是由癌细胞生长过程中的特异性突变发展而来，具有高度的肿瘤特异性及个体特异性。因此，“新抗原”肿瘤疫苗成为研究新宠。

值得注意的是，目前mRNA肿瘤疫苗研发还处于早期阶段。新技术有望助力mRNA肿瘤疫苗更安全，增强其表达效率及稳定性，提升递送效率，从而加强药效。

3月4日，新合生物提交的国内首款mRNA肿瘤新抗原疫苗的IND申请被受理。这款名为XH101的肿瘤疫苗靶向全球首创的胃癌公共新抗原靶点，迈出了国内mRNA肿瘤疫苗研发里程碑的重要一步。

新合生物联合创始人王弈毕业于美国卡耐基梅隆大学，美国哈佛大学医学院博士后，曾任哈佛大学Dana Farber癌症研究中心副研究员。迄今为止，多次在Nature Methods、PNAS等顶尖期刊发表SCI论文，其博士期间研发的靶向激发型光动力肿瘤疗法已在美国获批专利。

值得注意的是，靶点（抗原）的筛选和预测是肿瘤新抗原疫苗的最大难点之一。

新抗原预测涉及两个核心部分，一是关于患者的HLA亲和力预测，影响到抗原肽复合物能否在肿瘤细胞表面提呈；二是对免疫原性的预测，并不是所有抗原都能激发强免疫反应。

若能收集到足够样本数据，通过比对大量患者的新抗原，可能发现一些共有的新抗原类型。针对这些既能覆盖一定患者比例，又能覆盖一定肿瘤比例的新抗原制备产品。

如何收集全面的多组学数据？王弈介绍，目前新抗原的公开数据不多，新合生物与数个科研院所及国内不同省市重点医疗机构达成合作，不断丰富样本采集渠道。

“目前已收集大量亚洲高频癌种数据，并发掘多个覆盖广泛的公共新抗原，远超国际已发表的公开数据。”

有了大量数据后，下一步便是如何分析预测。王弈介绍，可通过高通量样本测序及人工智能算法预测，筛选出既可以被患者的肿瘤细胞高效提呈，又可引发机体免疫应答的优质新抗原片段。

定位于AI赋能的Biotech

高通量测序技术可快速比较肿瘤细胞和正常细胞的DNA、RNA序列，这是新抗原识别的第一步；而筛选出可用的新抗原需要AI技术的支持。

目前AI制药领域火热，但其实很多AI制药公司提供的是CRO服务。以我国AI制药龙头晶泰科技为例，其本质上是一家CRO公司。“我们根据客户提供的靶点，设计出来一个化合物，然后验证它的安全性有效性，最后交付的就是化合物。”

而新一代AI Biotech诸如新合生物、英矽智能、冰洲石、未知君等，已定位于创新药企。这些公司均有多个在研管线，并且拥有已进入临床阶段的管线，目标是打造First-in-class或best-in-class药物。

以新合生物为例，其AI算法平台可以运用到靶点发现上，尤其是T细胞的抗原发现方面，自研算法在HLA亲和力预测以及免疫原性的预测上的优势也保证了产品的有效性和安全性。

新合生物研发了有自主知识产权的肿瘤新抗原预测系，并汇集大量数据作为靶点预测的算法基础。目前该系统已将新抗原预测准确率提升至75%以上，比国际新抗原预测联盟TESLA准确率提高了30%。

尽管AI算法可助力预测新抗原，但还需要进行多维度的验证。AI的应用需要“干湿结合”，算法产生的结果需要做对应的实验验证，然后反馈给算法做优化迭代。

值得注意的是，单一靶点会涉及免疫逃逸等问题，可采取的策略是将多个靶点串联在一起，实现多癌种、多人群的覆盖。

目前国外研发的很多公共性疫苗是把3、4个靶点甚至10个靶点串联到一起，患者只要携带其中任何一个靶点，就可以进行接种。如何将优质的抗原更安全有效地进行串联，这也将是新合下一步针对肿瘤疫苗的探索重点。

虽然在肿瘤异质性方面，公共肿瘤疫苗不如个性化肿瘤疫苗，但其最大的优势是“货架型”产品，不需要较长的制备周期，成本可控，未来公共肿瘤疫苗可能会是个性化肿瘤疫苗制备期间很好的桥接方案。

例如，可将公共肿瘤疫苗与PD-1或一些细胞因子联用，预先激发一部分T细胞，使免疫系统对肿瘤有初步控制，为个性化疫苗奠定免疫基础，后续再通过个性化肿瘤疫苗对肿瘤进行全面覆盖。

2021年10月，新合生物已与信达生物达成战略合作，就个性化新抗原疫苗与信迪利单抗联合治疗肿瘤开展了临床研究。

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