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宫颈癌仍是全球女性最常见的癌症之一，但晚期和复发性宫颈癌的治疗选择仍有限[1-2]。免疫治疗近年来在宫颈癌治疗领域不断进展和突破，宫颈癌患者的总生存期不断提升。此次《医师报》特邀请中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科袁光文教授分享免疫治疗在宫颈癌治疗领域的进展以及治疗过程的难点及注意事项。

01

大多数宫颈癌与HPV感染相关，PD-1/PD-L1高表达的免疫热肿瘤免疫治疗效果可期

按病理分类宫颈癌鳞癌占80%-85%，腺癌占10%-15%，及宫颈腺鳞癌、宫颈小细胞癌等其他罕见病理类型。目前绝大多数宫颈癌由高危型人乳头瘤病毒（HPV）病毒持续感染引起，上调宫颈细胞及周围浸润免疫细胞程序性死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）的表达水平[2]。

研究显示，宫颈鳞癌的PD-L1表达率可达60%-90%，非鳞癌的PD-L1阳性率可达50%-60%，故大多数宫颈癌可表现为免疫热肿瘤的特征（图1）[3]，因此，针对PD-1/PD-L1高表达水平的免疫热肿瘤，免疫治疗效果好。

但免疫治疗需选择合适人群，进行相应分子标记物检测确定，判断单药治疗或联合治疗，同时医生需根据指南推荐以及既往研究选择治疗选择合理治疗方案。此外，需要考虑患者年龄、合并症、靶向治疗或免疫检查点抑制剂相关禁忌症等一般情况。在治疗过程中，需评估疗效，监测、管理及处理不良反应，注意免疫相关心肌炎、肝炎、肠炎等严重不良反应，降低患者死亡风险。

图1 根据T细胞的浸润情况将肿瘤免疫微环境分为3种不同的表型

02

免疫治疗获里程碑式进展，显著延长宫颈癌患者的总生存

既往宫颈癌最主要治疗手段是手术和放疗，化疗效果不佳处于辅助地位。KEYNOTE-158[4]研究显示接受帕博利珠单抗单药治疗的宫颈癌患者中，总人群和PD-L1阳性人群的疾病控制率分别为30.6％和32.9%。

基于此研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗上市，用于经治晚期宫颈癌患者[5]。随后该研究证实了帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤患者中表现出持久的抗肿瘤活性。

当前单药效果欠佳，因此，多应用免疫抑制剂联合抗血管生成药物或化/放疗等方案。KEYNOTE-826研究表明在一线治疗PD-L1阳性宫颈癌患者中[4]，与化疗±贝伐珠单抗相比，帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可使患者的死亡风险降低36%，显著延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）（图2）。基于此研究，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗用于治疗PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌。目前国内多种联合方案相关研究正在进行中。

免疫治疗取得的系列进展对宫颈癌意义重大，可提高复发性宫颈癌患者的OS，传统单药化疗或双药联合化疗治疗效果不佳时，联用帕博利珠单抗可延长患者的生存。目前免疫治疗在复发性宫颈癌取得较好结果，未来能否将联合方案用于宫颈癌初始治疗改善患者生存值得进一步探索。

图2 KEYNOTE-826帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗治疗宫颈癌患者的OS

03

直面宫颈癌治疗过程的两大难点

宫颈癌治疗中存在诸多难点。对于局部晚期宫颈癌（ⅠB3/ⅡA2期），即肿瘤直径>4cm，但无远处转移，可出现肿瘤未控或复发。既往标准的治疗模式即直接同步放化疗或手术治疗，再根据术后病理危险因素决定术后辅助治疗。但治疗后有部分患者会出现肿瘤未控或复发。

此前，对新辅助化疗后手术相关探索显示，尽管可缩小肿瘤降低手术难度，减少辅助治疗，但存在化疗相关不良反应、化疗对部分患者无效等风险，影响后续治疗延误治疗时机。而随着免疫治疗联合化疗在复发宫颈癌中取得的疗效提高，现在已有研究尝试将化疗联合免疫治疗用于局部晚期宫颈癌的新辅助治疗中，初步结果显示出很好的前景，当然尚有待进一步的研究及随访来证实这一治疗模式是否能够改善生存。

此外，晚期宫颈癌（ⅡB-ⅣA）患者标准治疗（同步放化疗）后可能出现复发。放疗可引起细胞部分DNA双链损伤导致细胞死亡，且部分抗原释放可能会引起宿主免疫系统和肿瘤微环境之间相互作用，可激活肿瘤免疫反应，因此目前许多研究尝试标准治疗联合免疫治疗。另外有研究发现，放化疗后PD-L1蛋白表达上调，导致T细胞大量消耗和无反应，限制免疫应答，因此免疫检查点抑制剂可阻止同步放化疗和免疫治疗协同作用。但存在免疫治疗和同步放化疗联合的时机尚不明确等问题，有待进一步探索。

宫颈癌诊治的另外一个难点在于宫颈癌前病变和早期宫颈癌的筛查不足。宫颈癌癌前病变阶段及早期宫颈癌阶段大部分可治愈，因此需积极宣传和推广两癌筛查，而预防性HPV疫苗接种是预防宫颈癌及癌前病变最有效的手段。

04

袁光文教授总结

免疫治疗获里程碑式进展意义重大，可显著延长患者OS，并对未来研究具有重要指导价值。在治疗过程中，需要掌握免疫治疗的适应症，根据指南、当前研究以及患者情况制定治疗方案。但对宫颈癌最佳的治疗是尽早发现宫颈癌癌前病变或早期宫颈癌，因此，需积极推广两癌筛查及预防性接种HPV疫苗，以期早发现、早治疗。

专家简介

袁光文 教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师 硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专委会 委员

国家癌症中心宫颈癌质控专业委员会 委员兼秘书

中国抗癌协会中西整合宫颈癌专业委员会 常委

中国抗癌协会感染性肿瘤专业委员会 常委

中国老年学与老年医学学会妇科分会 委员

世界内镜医师协会妇科协会 理事

世界内镜医师协会内镜临床诊疗质量评价专家委员会 委员

中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会 秘书

中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会青委会 常委

中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会妇科肿瘤学组 委员

中国老年保健协会妇科肿瘤专业委员会 委员

北京中西医结合学会妇产科专业委员会 委员

北京癌症防治学会妇科肿瘤精准诊疗专业委员会 委员

北京围手术期医学研究会妇产科分会 委员

北京抗癌协会早癌筛查专委会 青年委员

北京医学会妇科肿瘤分会青年委员

参考文献：（滑动查看）

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.

[2]张颖,吴月玲.宫颈癌的免疫治疗：精准医学的到来[J].实用医学杂志,2022,38(15):1856-1859.

[3]Gerard CL, Delyon J, Wicky A, et al. Turning tumors from cold to inflamed to improve immunotherapy response[J]. Cancer Treat Rev. 2021 Dec;101:102227.

[4]Hyun Cheol Chung, Willeke Ros, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study.

[5]Chung HC, Ros W, Delord JP, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1470-1478.

[6]Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1856-1867.

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