持久去极化会导致什么
骨骼肌松弛药( skeletal muscular relaxants)简称肌松药。这类药物选择性地作用于骨骼肌神经-肌接头,与N2胆碱受体相结合,暂时阻断了神经肌肉间的兴奋传递,从而产生肌肉松弛作用。
肌松药根据其作用时效不同,分为超短效、短效、中效和长效四类。根据其作用机制不同,分为去极化肌松药和非去极化肌松药两大类,后者又根据化学结构不同分为氨基甾类(简称甾类)和苄异喹啉类。
理想的肌松药标准是:非去极化、作用强,起效快,时效短、恢复快、无蓄积,无组胺释放、心血管及其他不良反应,消除不依赖肝、肾功能,其代谢产物无肌松作用,可用抗胆碱酯酶药拮抗等。目前临床上尚无一种肌松药能完全具备上述优点,理想的肌松药尚待研发。
肌松药的应用使外科手术不再依靠深麻醉来满足肌松要求,从而减少了深麻醉带来的诸多弊端,现已成为全麻中重要的辅助用药。但由于肌松药没有镇静和镇痛作用,因此不能取代镇静药和镇痛药,在全身麻醉时应用需保持足够的麻醉深度。
当神经冲动到达神经末梢时,Ca2+进入神经末梢,促进乙酰胆碱(ACh)囊泡将囊泡中ACh释放,与骨骼肌细胞膜上乙酰胆碱受体结合,引起肌细胞去极化。
神经-肌传导涉及神经-肌接头的超微结构,ACh的合成、储存、释放、代谢等环节。
一、神经肌肉接头的兴奋传递
神经-肌接头的结构由三部分构成:
①运动神经元轴突末梢(称突触前膜或接头前膜);
②与接头前膜对峙的肌纤维增厚部分(称突触后膜或接头后膜);
③介于接头前膜与接头后膜之间的间隙(称突触间隙或接头间隙)。
突触间隙宽15 ~1000nm。在运动神经元末梢聚集着很多直径为20 ~50nm的囊泡( vesicle)。据估计,单个运动神经末梢含有30万个以上的囊泡,而每个囊泡中含有1000 - 50 000个乙酰胆碱分子,当神经冲动到达神经末梢处时,ACh被释放(图10-1)。
神经-肌接头处的N2胆碱受体属于配体门控离子通道型受体,每个受休由两个α亚基和一个β、γ、δ亚基组成五角体,长度为11nm,排列成玫瑰花状的中间带孔跨细胞膜通道(图10-2)。在两个α亚基上有ACh作用位点,当两个α亚基均与ACh结合后,亚基转动,受体蛋白构型发生变化,离子通道开放,Na+、K+、 Ca2+顺离子浓度梯度流动,胞外Na+和 Ca2+迅速进入肌细胞内,胞内K+则流至细胞外,从而产生局部去极化电位。当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时,即可打开膜上电压门控性离子通道,此时,大量Na+和 Ca2+进入细胞,产生动作电位,导致肌肉收缩。两个α亚基必须均与ACh结合,如果其中一个未被ACh结合,则离子通道不开放。而非去极化肌松药也可以通过结合一个α亚基,阻滞离子通道开放。
离子符号:
Na+、N1 、H1 H2、
K+、N2 、
Ca2+
CI-、HCO3-
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接头前膜释放的ACh被接头间隙内的胆碱酯酶( AChE)迅速水解(0.2毫秒),AChE活性极高,每一分子的AChE在1分钟内能完全水解105分子的ACh,其中水解产物胆碱可被摄人神经末梢,作为再合成ACh的原料。
二、骨骼肌松弛药的作用机制
按作用机制不同,将其分为去极化型和非去极化型肌松药。其作用机制如下。
(一)竞争性阻滞
去极化肌松药和非去极化肌松药的主要作用部位均在接头后膜,两者均与ACh竞争N2受体α亚基上的ACh结合部位,所不同的是阻滞方式不同。
去极化肌松药是N2受体激动药,与受体结合后可使受体构型改变,离子通道开放,产生与ACh相似但较持久的去极化作用(因AChE对其水解较慢)。长时间作用后,使突触后膜上的N2受体不能对ACh起反应。此时,神经肌肉的阻滞方式已由去极化转变为非去极化,前者为Ⅰ相阻滞,后者为Ⅱ相阻滞或脱敏感阻滞。
非去极化肌松药是N2受体阻断药,与受体上两个ACh结合部位之一结合或两个均被结合后,受体构型不改变,离子通道不开放,不能产生去极化,从而阻滞了神经肌肉兴奋传递,并妨碍了ACh与受体结合。
(二)非竞争性阻滞
肌松药除作用于ACh受体外,还可能通过其他机制作用于受体,改变受体的功能,包括离子通道阻滞和脱敏感阻滞。
离子通道阻滞是由于药物阻塞离子通道,影响离子流通,使终板膜不能正常去极化,从而减弱或阻滞神经肌肉间的兴奋传递,可分为开放型阻滞和关闭型阻滞两种。开放型阻滞较常见,仅在激动药激活开放离子通道后药物才能进入通道内,发挥其阻滞效应,其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率;关闭型阻滞是药物阻塞在离子通道口部,在离子通道关闭时即可发生。某些抗生素、可卡因、三环类抗抑郁药和纳洛酮等都是通过关闭型离子通道阻滞干扰神经肌肉的传导。
脱敏感阻滞是受体对激动药开放离子通道的作用不敏感,此时受体虽与激动药结合,但不发生受体蛋白构型的变化,不能使离子通道开放。其表现为在持续应用激动药时,接头后膜上受体的敏感性进行性下降。此时,受体与激动药的亲和力虽增加,但结合复合物的解离延缓,受体恢复原状的速率减慢。脱敏感受体增加可使正常受体总量减少,脱敏感受体增至受体所产生的终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时,则不再发生神经-肌兴奋传递。能发生脱敏感现象的药物很多,如氟烷、异氟烷、巴比妥类药等。
(三)作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体
突触外胆碱受体是指存在于接头后膜以外肌纤维膜上的受体,这类受体的数量在正常人很少。在肌纤维失去神经支配等病理情况下,突触外受体大量合成,这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可造成大面积肌纤维膜去极化,引起大量K+外流导致高钾血症。接头前膜也有胆碱受体存在,这些受体兴奋时,使乙酰胆碱囊泡成为可释放型囊泡,从而加速ACh释放。其生理作用是通过正反馈机制使神经肌肉组织能适应高频刺激(>1Hz)的需要。非去极化肌松药可阻断接头前膜受体,减缓ACh由储存部向释放部转运,使ACh释放量减少,肌张力出现衰减。
三、肌松药的药效动力学
由于神经-肌兴奋传递的安全阈值较大,当所有肌纤维的接头后膜受体被阻断达75%以上时,肌颤搐的张力才出现减弱;受体被阻断95%左右时,肌颤搐才完全抑制。临床上常以给药至产生最大肌松效应的时间称起效时间。以给药至肌颤搐恢复25%之间的时间为临床时效。以给药至恢复95%之间的时间为总时效。以肌颤搐由25%恢复至75%之间的时效为恢复指数。各种肌松药的效价强度根据其ED95确定,ED95是指在N2О、巴比妥类药和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。目前在临床上常用肌松药的药效见表10-1。
肌松药选择性地松弛骨骼肌,但不同部位的骨骼肌对肌松药的敏感性不同。躯体肌和四肢肌对肌松药的敏感性高于喉内收肌和膈肌。喉内收肌和膈肌的肌松起效时间比拇内收肌快,这是因为喉内收肌和膈肌的血液供给比外周肌群多所致。
无论是去极化还是非去极化肌松药的分子结构中都含有季铵基结构,而正是带正电荷的季铵基能与N2受体结合,并能阻断N1,M胆碱受体。这是肌松药引起心血管和自主神经系统不良反应的重要原因。
临床上给予肌松药后可出现与组胺释放相关的作用,常发生在麻醉诱导期,易感患者常有青霉素或化妆品过敏史和哮喘史。由于组胺释放,可致外周血管阻力降低、低血压、心动过速、皮肤潮红、荨麻疹,严重者可致肺水肿和支气管痉挛。由于肌松药不能透过血-脑脊液屏障,故无中枢作用。
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肌肉松弛药(简称肌松药)是全身麻醉中重要的辅助用药,用以全身麻醉诱导时气管内插管和手术中保持良好的肌肉松弛。使用肌松药可避免深度全麻对人体的不良影响,但肌松药并不产生意识丧失、镇静和镇痛作用,也不能在病人清醒时应用,更不能替代麻醉药和镇痛药。使用肌松药必须注意气道管理,根据肌松程度做辅助或控制呼吸,保证病人有效和足够的每分通气量。肌松药还适用于消除危重病人机械通气时病人与呼吸机对抗,也可用于痉挛性疾病的对症治疗。不同肌松药的药理学特性存在一定差异,临床上应根据药物的药动学、药效学、手术需要、病人的病理生理特点以及药物配伍来确定肌松药的种类和剂量。
第一节肌松药在麻醉期间的应用
快速静脉注射(静注)较大剂量的肌松药虽可较快地完全抑制肌颤搐,但常伴有时效的延长和不良反应的增加,尤以长效肌松药更为明显。短时效的去极化肌松药琥珀胆碱可迅速起效,一般不致引起长时间肌松。
(一)用于气管内插管
麻醉诱导时要求能迅速控制呼吸道,目的是防止反流误吸和缺氧。肌松药的起效快慢直接影响全麻诱导和气管内插管的时间。琥珀胆碱在静注后60秒即可进行气管内插管。非去极化肌松药中目前起效最快的是罗库溴铵,但仍慢于琥珀胆碱。因此,琥珀胆碱仍然是快速诱导气管内插管时较常用的肌松药,而且其作用时间短,也常是困难气道气管内插管时首先考虑应用的肌松药,可以缩短插管失败后发生低氧的时间。而对琥珀胆碱有禁忌证的病人如大面积烧伤,创伤、上下运动神经元损害或有恶性高热家族史等情况的病人,使用琥珀胆碱可引起严重的不良反应和并发症,此时只可选用非去极化肌松药。非去极化肌松药气管内插管常用剂量的起效时间较长,增大药量可以缩短起效时间并使肌肉松弛作用维持时间延长,但同时也相应增加心血管不良反应的发生率。一般罗库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵和米库氯铵快速诱导气管内插管时用量为2~3倍ED95(95%的有效量)药量。此剂量前书者可维持满意的肌松效应45~60分钟,95%肌颤搐完全恢复时间为1.5~2小时,米库氯铵的维持时间约短50%。维库溴铵无组胺释放作用,如此大的剂量一般不致引起严重的心血管不良反应,但阿曲库铵和米库氯铵可因组胺释放等副作用扰乱机体生理功能,故最好不要为追求缩短气管内插管时间而选择大剂量静脉注射。顺式阿曲库铵虽然组胺释放作用明显弱于阿曲库铵,但其起效更慢,常规气管内插管剂量需要4~5分钟才能达到肌肉松弛,满足插管要求。静注4~8倍ED95剂量虽然也能在2~3分钟插管且副作用并不明显,但大剂量应用后其肌松维持和恢复时间显著延长。
(二)起效时间与肌松强度
非去极化肌松药的起效时间与强度呈反比。肌松强度弱的肌松药起效时间快,如中时效的罗库溴铵强度低,静注1.5~3.0倍ED95剂量后起效时间比等效量的维库溴铵快约50% ,注药后60~90秒即可进行气管内插管;而强效肌松药多库氯铵的起效则较慢,临床常用剂量静脉注射后约需10分钟才能获得良好肌肉松弛效果。2倍ED95;剂量的起效时间可缩短为5分钟,但进一步增加剂量起效时间并不再继续缩短。
.(三)预给量
全身麻醉诱导过程中,在给插管剂量的肌松药之前数分钟预先静脉注射小剂量肌松药,可明显缩短随后给予气管内插管剂量肌松药时的起效时间。一般预先给药的剂量为气管内插管剂量的1/10 ~ 1/6。其机制是由于预先给予的小剂量药物占据了神经肌肉接头部位的部分乙酰胆碱受体,但是当被阻滞的受体比例在70%以下时,并不产生临床可见的肌松作用,病人也无明显不适。当再次给予气管内插管剂量时,余下的受体可被迅速阻滞,起效时间相应缩短。采用这种方法一般可缩短起效时间30~60秒。
(四)肌松的维持
肌松效应的强度和维持时间应以满足手术要求为目标,没有必要在整个手术期间均保持深度肌松,所以中长效肌松药一般不主张连续静脉输注,采用分次静脉注射即可。临床上肌颤搐抑制90%即能满足大部分外科手术的要求,肌颤搐抑制在75%以下者腹部手术会发生肌肉紧张。但对于颅脑血管瘤摘除等精细手术,要求病人在手术期间绝对静止不动,必须抑制可能出现的呛咳等异常情况,要求维持深度肌松,应达到肌颤搐100%抑制。即使这样有时还不足以抑制气管隆峭受刺激而呛咳,此时要求肌松监测,保持强直刺激后单刺激肌颤搐计数(PTC)在3以下。肌松药追加量一般为首次剂量的1/5 ~ 1/3。中时效的阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵20~30分钟追加,而长时效肌松药间隔时间在45分钟或更长。实际工作中给药间隔时间应参考肌松药消除半衰期的长短、术中伍用其他麻醉药的情况和病人药效学、药动学可能变化来综合判断。
术中肌松的维持不能单纯靠肌松药,应根据具体情况灵活掌握,吸入麻醉药达一定深度也有肌松作用,并能增强肌松药的作用。因此,适当调整全麻深度也能影响肌松效应。除吸入麻醉药外,硫喷妥钠、咪达唑仑等也能在一定程度上增强肌松药的作用。
(五)肌松药的复合应用
1.琥珀胆碱与非去极化肌松药 去极化和非去极化肌松药合用时其作用是互相拮抗的。琥珀胆碱与非去极化肌松药合用在临床上常见于三种情况:
①全麻诱导过程中为了减轻琥珀胆碱的不良反应,如肌纤维成束收缩,在静注琥珀胆碱前数分钟先静注小剂量的非去极化肌松药,其后静注琥珀胆碱的作用被减弱,要保持预期的琥珀担碱的阻滞深度,必须要增加琥珀胆碱用量。泮库溴铵因有抑制胆碱酯酶作用,所以其后给予琥珀胆碱时后者的作用时间会有所延长。
②全身麻醉诱导时用琥珀胆碱行气管内插管,随后肌松维持用非去极化肌松药。此时,琥珀胆碱增强其后的非去极化肌松药作用,可能是琥珀胆碱在去极化肌松消退过程中发生Ⅱ相阻滞所致。同样,在反复间断静注或静脉滴注琥珀胆碱较长时间出现典型的Ⅱ相阻滞时,小剂量的非去极化肌松药可引起异常深的肌松。
③麻醉诱导和手术过程中用非去极化肌松药,在接近手术结束时为满足短时间深肌松要求而静注琥珀胆碱,如腹部手术结束时为易于缝合腹膜。此时琥珀胆碱的作用既能拮抗非去极化肌松药的作用,又可产生去极化阻滞,甚至产生Ⅱ相阻滞,以致延长肌松时间,导致恢复状况难以预料,所以临床上应避免这种用药方式。
2.非去极化肌松药的复合应用
(1)前后复合应用:两种不同时效的肌松药前后复合应用,则前者将影响后者的时效。
如长时效肌松药后加用中时效或短时效肌松药,前者使后者的作用时效延长;反之,短时效肌松药后加用长时效或中时效,前者将使后者的作用时效缩短。这是因为追加肌松药时虽然临床上肌张力已部分恢复,但此时神经肌肉接头部的大部分受体仍为先前应用的肌松药所占据,其阻滞特点仍以先前的肌松药的特性为主,要经过3~5个半衰期之后,方可转换为后用肌松药的作用特点。
(2)同时复合应用:其结果可能是协同作用或相加作用,这取决于肌松药的化学结构。目前使用的非去极化肌松药有两大类,即甾体类和苄异喹啉类。化学结构为同一类的两肌松药复合应用其作用相加,不是同一类的两肌松药复合应用其作用协同。其原因可能是:①不同药物对神经肌肉接头部位受体离子通道等的亲和力不同;②由于前一药物的存在改变了后用药物的药动学或药效学特性;③对血浆假性胆碱酯酶活性的影响左右了受此酶分解的肌松药如米库氯铵的药效。
第二节肌松药的不良反应
肌松药对自主神经系统的兴奋或抑制、组胺释放以及去极化肌松药引起的血钾升高,是肌松药引起心血管不良反应的常见原因。此外组胺释放还可能引起支气管痉挛等类过敏反应。去极化肌松药如琥珀胆碱可能引起术后肌痛以及胃内压,眼压和颅内压增高,还可能引起肌球蛋白尿和恶性高热。
肌松药或多或少地兴奋或阻滞神经肌肉接头以外的胆碱能受体,如自主神经节的烟碱样受体及胃肠、膀胱、气管、心脏窦房结和瞳孔括约肌等部位副交感神经节后纤维的毒覃碱样受体,产生迷走阻滞作用。琥珀胆碱可兴奋自主神经节引起心动过缓,尤其见于儿童,特别是在距首次静注琥珀胆碱5分钟后再追加给药时更易发生心动过缓,甚至引起心脏停搏,所以小儿麻醉现已不用琥珀胆碱。在用琥珀胆碱前先静注阿托品对此有预防作用。非去极化肌松药一般阻滞胆碱能受体,在临床应用剂量范围,氯筒箭毒碱有交感神经节阻滞作用而发生低血压,目前临床所用的肌松药神经节阻滞作用已很弱。
肌松药快速静注可引起组织浆细胞和嗜碱粒细胞释放组胺,使血浆组胺浓度升高。目前常用肌松药米库氯铵和阿曲库铵的组胺释放作用较明显,顺式阿曲库铵的组胺释放已显著减少,有取代阿曲库铵的趋势。维库溴铵和罗库溴铵在临床应用剂量范围的组胺释放量甚微,较少引起不良反应。控制肌松药用量和缓慢静注可减少组胺释放量,减轻其循环系统不良反应。此外,预先给予组胺受体(H1 H2受体)阻滞药,可在一定程度上减轻组胺释放引起的不良后果。
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淳凭冯2332去极化 反极化 复极化 -
孙珊竖13342302055 ______ 楼主你好,首先回答你第一个问题,极化状态是根据细胞膜两侧电位而定义的,并且每个阶段单独存在,并不互相叠加,所以说复极化指的是从峰电位回复到静息电位的过程,也就是其起始于峰电位,结束于静息电位,并不是从去极化的阶段同时开始. 极化,是指细胞膜两侧显现出内负外正的电位差,当去极化到达0电位,膜两侧不存在电位差,细胞也就没有了极化状态,所以从0电位到峰电位就不能叫做“去极化”了.所以说从0到峰,不算是去极化.
淳凭冯2332在大电流放电时极化作用严重为什么就会导致电动势 -
孙珊竖13342302055 ______ 极化是伴随电源放电电流产生,极化导致电源内部电阻值增加,电池依赖内部的去极化剂减少极化作用的影响,一旦大电流放电,内部去极化剂来不及消除极化产生的影响时,内阻即迅速增加,由于电源输出电压受内阻电压降影响,输出电压等于电源电动势减去内阻压降的差,所以在大电流放电下,电池电压会较快.
淳凭冯2332膜去极化引起钠离子的再生性循属于什么反馈? -
孙珊竖13342302055 ______ 当给予一个域上刺激时,细胞膜上的电压门控制性Na+通道大量被激活,膜对Na+的通透性增大,Na+大量内流,结果造成膜的进一步去极化,而膜的进一步去极化,又导致更多的Na+通道开放,有更多的Na+内流,这种正反馈式便是相互促进(或称为再生性循环) by the way,直至达到了Na+的平衡电位水平这个过程才停止,从而形成了动作电位的上升支.
淳凭冯2332去极化与 心肌细胞 收缩舒张有什么必然关系吗? -
孙珊竖13342302055 ______ 这是一个电-机械偶联过程,去极化,使细胞膜上的钙通道开放,钙离子内流,使储存于心肌细胞肌浆网(内质网)内的钙离子大量释放,称为钙触发钙释放,钙离子与心肌细胞内细肌丝上的肌钙蛋白结合,暴露粗细肌丝之间的结合位点,横桥摆动,则心肌收缩.钙离子通道开放,意味着心肌收缩的开始,收缩主要发生在动作电位平台期,因为此时主要的内向离子流是钙离子.而钙离子与肌钙蛋白的解离及胞浆内钙离子浓度的下降,则意味着心肌舒张的开始,复极化时钙离子通道开始失活,主要离子流是钾离子,胞浆内钙离子的回收与转出使心肌舒张.收缩、舒张与去极化、复极化并没有非常严格的分界联系,主要是看钙离子浓度的变化,只能说是大致相同而已.
淳凭冯2332什么是氢离子的去极化过程 -
孙珊竖13342302055 ______ 在腐蚀领域中,常见的去极化过程是:酸性溶液中氢离子吸收电子的还原过程;中性介质中溶解氧吸收电子的还原过程.由于这些过程存在,大大削弱了阳极反应的极化作用,导致金属发生严重的腐蚀.
淳凭冯2332为什么新斯的明不可用于除极化肌松药的解救? -
孙珊竖13342302055 ______[答案] 除极化型肌松药与运动终板膜上的N2胆碱受体相结合,产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用,使终板不能对乙酰胆碱起反应(处于不应状态),骨骼肌因而松弛.因此抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用,却反能加强...
淳凭冯2332去极化和反极化有什么区别? -
孙珊竖13342302055 ______ 汗楼上给的网址有木马的…… 我们把静息时细胞的膜内负外正的状态称为膜的极化状态(polarization); 当极化现象减弱时称为去极化.当膜由原来的-70mV去极化到0mV,进而变化到20-40mV,去极化超过0电位的部分称为超射,此时膜的状态称为反极化状态. 可以这么说吧,反极化是去极化现象的极端形态.
淳凭冯2332高中生物极化 去极化 反极化 复极化 有什么区别? -
孙珊竖13342302055 ______[答案] 正常情况下神经元细胞外侧Na+浓度高,内侧K+浓度高,并且外侧正电荷多于内侧正电荷,导致神经元细胞膜内外两侧出现稳定电位差,并且呈现为外正内负状态. 去极化是由于膜外侧的Na+大量内流,导致膜两侧电荷的分布发生改变,由外正内负...
淳凭冯2332什么是非去极化 -
孙珊竖13342302055 ______[答案] nondepolarizing muscle relaxant 非去极化类肌松剂 肌肉松弛剂又称肌松剂(muscle relaxant),直接作用于横纹肌,使其松弛,是临床麻醉常用的药物.协调机械通气时,有时需要借助肌松剂的作用.肌松剂的种类繁多,按作用机制分去极化、非去...
淳凭冯2332神经细胞作电单位的去极化主要是由什么引起的? -
孙珊竖13342302055 ______[答案] 神经细胞电位的去极化主要是钠离子内流引起的.