持续不明原因的发热

即使在医学检测手段日臻完善的今天，不明原因发热（Fever of unknown origin,FUO）仍是临床上难以根本溯源的问题。肿瘤相关尤其是淋巴瘤是FUO的重要病因之一，患者个体因素和检测技术因素亦导致部分FUO难以确诊，进而无法给予有效治疗，严重影响患者身心健康。如何有效诊断FUO病因，并识别FUO淋巴瘤亟需探寻，此次《医师报》特别邀请到复旦大学附属华东医院血液科沈琳教授分享FUO相关诊治经验，并重点阐述FUO淋巴瘤的诊疗思路及最新研究进展。

01

FUO病因错综复杂，应警惕淋巴瘤，防患于未然

FUO最早于1961年由Peterstorf和Beeson提出，系指持续或间断发热≥3周，体温≥38.3°C，经过1周以上，完整询问病史、体格检查和常规实验室检查后，仍不能确诊者[1]。随着门诊医疗的发展，1991年，Durack和Street的修订版重新讨论了FUO的定义，标准将检查时间缩短至住院3日或至少3次门诊就诊，而并非是原来的1周[2]。

根据最终诊断结果将FUO病因分为四大类型，包括经典FUO、院内FUO、免疫缺陷相关FUO和旅行相关FUO。近年来研究表明，在FUO病因中，恶性肿瘤占15%～30%，其中非实体肿瘤多见，占比超50%，临床上尤以淋巴瘤最为常见[3]。

因此，对于患者长期出现不明原因的发热，并伴随乏力、消瘦、盗汗、血沉增快、浅表淋巴结肿大等症状时，应及时来院就诊，警惕淋巴瘤的可能。此外，若一般感染科、呼吸科等科室无法查明发热原因时，应至血液科就诊，以排除血液恶性肿瘤疾病的可能（图1）。

图1建议对不明原因发热（FUO）采取的诊断和治疗步骤[4]

02

FUO淋巴瘤预后不佳，多系统累及，并发症严重

发热型淋巴瘤相较于非发热型淋巴瘤往往预后更差，研究表明，发热型淋巴瘤更易累及脾脏、肝脏和骨髓[5]，从而导致贫血、出血以及肝衰。除上述脏器外，发热型淋巴瘤还可侵袭各大脏器组织，如肾、肺、脑等，进而表现为相应器官受损的临床症状。

而FUO淋巴瘤预后尤为不佳，其原因包括三方面：

其一，FUO淋巴瘤的发热具有阶段性特点，由于反复发热产生进行性消耗，患者常表现为体弱、消瘦、盗汗，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分（表1）甚至可达3以上，研究表明，无论哪种亚型FUO淋巴瘤组的ECOG得分均高于非FUO淋巴瘤组[5]。

其二，淋巴瘤最常见类型为B细胞淋巴瘤，预后较好，甚至可达临床治愈，但在FUO淋巴瘤中，往往以T细胞淋巴瘤和NK细胞淋巴瘤此类恶性程度和侵袭性程度较高的类型为主，整体预后生存显著降低。

其三，FUO淋巴瘤易合并噬血细胞综合征，该并发症的死亡率为20. 4%～88. 0%，生存期不超过3个月，预后较差[6]。

由于FUO淋巴瘤的临床表现常缺乏特异性，对初诊造成一定干扰，易延误诊断[7]。因此，FUO淋巴瘤的诊断、治疗、预后等各方面均面临着巨大的挑战。

表1体力状况ECOG评分标准[8]

03

多学科会诊共解疑难，PET/CT是诊断关键

对于无创检查难以确诊的发热型淋巴瘤，PET/CT是协助诊断的关键。PET/CT作为一种高敏感的诊断技术，可通过淋巴结、脾脏及全身多中心骨髓的标准摄取值（SUV）最大值，为筛查FUO淋巴瘤患者提供重要参考。荟萃分析表明，FDG PET-CT在诊断FUO方面的性能范围很广，灵敏度在86%～98%，特异性在52%～85%，诊断率可超过50%，而且比常规CT的诊断率至少高30%。此外，FDG PET-CT结果阴性似乎与发热自发消退的可能性高相关[4]。因此，研究建议，当缺少诊断线索时，FDS-PET/CT应该成为FUO的常规诊断方法[9]。

多学科会诊的优势在于，可最大程度解决患者从诊断到治疗的疑难之处。对于以FUO为主要表现的淋巴瘤，外科手术介入的有创手段可实现辅助诊断，病理检查可最终确诊病因，术后或者诊断后，行个体化的放化疗和靶向治疗是治疗关键。此种以患者为中心的规范化、个体化、高质量的多学科诊疗可为患者带来最大获益。

04

沈琳教授总结

FUO是临床工作中的一大难题，即使在当今时代，仍有高达51%的FUO病例未能确诊。对于FUO可能的病因最应警惕的是肿瘤性疾病尤其是淋巴瘤。发生FUO时，患者应及时就诊以免延误治疗的最佳时机。临床工作者需条分缕析，抽丝剥茧，利用现有的检测技术和完善的体格检查为患者尽快明确病因。对于疑似淋巴瘤的患者，应充分进行多学科会诊，力求为患者带来最优的诊治，尽可能提高患者生存获益与生活质量。

专家简介

沈琳 教授

复旦大学附属华东医院血液科

专家门诊时间：周四下午

特需门诊时间：周四上午

复旦⼤学附属华东医院⾎液科副主任医师，淋巴瘤 亚专科负责⼈

华东医院噬⾎细胞综合征MDT，淀粉样变MDT专家组成员

上海市抗癌协会淋巴瘤专委会⻘年委员

上海市医学会⾎液学分会实验诊断学组委员

上海市医学会⾎液学分会急性淋巴细胞⽩⾎病协作组成员

上海市医学会⾎液学分会⻘年委员

中国慢性淋巴细胞⽩⾎病协作组上海分会成员

中国初级卫⽣保健基⾦会⾎液病学委员

主持或参与国内外多项临床研究，以第⼀作者或通讯作者在国内外期刊发 表多篇论著，参编著作2部，⽬前在研省部级课题1项，1T研究6项。

参考文献：（滑动查看）

[1]PETEMDORF R G，BEESON P B．Fever of unexplained origin：report on 100 cases[J]．Medicine(Baltimore)，1961，40：1-30．

[2]Wright WF, Mulders-Manders CM, Auwaerter PG. Fever of unknown origin (FUO) - a call for new research standards and updated clinical management. Am J Med. 2022;135:173–178.

[3]倪武.疑难及少见不明原因发热病例的诊断难点与要点[J].中华传染病杂志,2017,35(11):658-663.

[4]Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):463-477.

[5]Wu M, Wulipan F, Ma J. Clinical characteristics and prognostic factors of lymphoma patientsinitially presenting with fever of unknown origin[J]. Am J Transl Res. 2022 Apr15;14(4):2625-2636.

[6]黄田英,陈兴贵,张英,等. 非霍奇金淋巴瘤相关性嗜血细胞综合征的临床特点及诊治方法(附13例分析)[J]. 山东医药,2022,62(24):60-63.

[7]汤影子,刘慧敏,郭建琼,等. 以不明原因发热为主要表现的淋巴瘤患者44例临床特征分析[J]. 疑难病杂志,2021,20(6):589-591,596.

[8]刘辉,高铭,梅迪,等. 老年非霍奇金淋巴瘤患者老年综合评估评分的比较研究[J]. 中华内科杂志,2018,57(5):330-334.

[9]Kouijzer IJE, Mulders-Manders CM, Bleeker-Rovers CP. Fever of Unknown Origin: the Value of FDG-PET/CT[J]. Semin Nucl Med. 2018 Mar;48(2):100-107.

伊彪河4736天天反复发烧 - 内科 - 复禾健康问答
荆实姣17762458818 ______ 一般多见于化脓性扁桃体炎,肺炎,肠炎,脑部感染,其它传染病的初期,建议住院检查明确再作进一步检查.应多饮水及多食水果,注意休息,必要时可物理降温

伊彪河4736不明原因的发烧
荆实姣17762458818 ______ 你好:,发高烧的病因 ,1ر感染性疾病 由细菌、病毒、原虫感染而引起,这是最常见的原因.如感冒、肺炎、支气管炎、疟疾等. ,2ر非感染性疾病 中暑、肿瘤、免疫性疾病,如红斑狼疮、类风湿病等.

伊彪河4736不明原因的发烧
荆实姣17762458818 ______ 除了发热还有什么不适症状?从血常规结果看,细菌感染可能性大,假如有咳嗽等呼吸道症状的话,这个季节上呼吸道感染可能性大. 江苏省人民医院-感染内科-周东辉主任医师

伊彪河4736关于长期不明原因发热的问题 -
荆实姣17762458818 ______ 病情分析:风热,是病证名,风和热相结合的病邪,临床表现为发热重,丝瓜花蜜茶干丝瓜花10克,蜂蜜10克.将丝瓜花洗净,放入盖杯中.用沸水适量冲泡,盖闷15分钟,调入蜂蜜,趁热饮用.此为1日量,分早晚两次饮.该方有清肺化痰止咳的功效. ,意见建议:

伊彪河4736不明原因的发热
荆实姣17762458818 ______ 假如是口腔温度,那完全正常.如是腋下温度,体温偏高,不知你近期是否有过上感?颈部甲状腺区有无不适或疼痛感觉,建议查甲状腺功能和相关的抗体,排除亚甲炎可能. 江苏省人民医院-感染内科-周东辉主任医师

伊彪河4736不明原因的发热、
荆实姣17762458818 ______ 从你提供的信息看,应该没有大问题,而可能是亚健康状态.建议你不要随便使用抗生素和解热镇痛药,也不要随便服用中药汤剂.江苏省人民医院-感染内科-周东辉主任医师

伊彪河4736不明原因持续发热 -
荆实姣17762458818 ______ 你好!首先祝你早日恢复健康!以下我来给你谈谈“持续发烧”的问题. 发烧是一种症状,多种疾病会引起低烧.发烧是一种症状,风湿、结核、慢性炎症、免疫力低下等疾病都会引起持续低烧;长期心理紧张、情绪不稳定也会引起体温中枢紊...