肺癌干细胞
生物工程免疫细胞已被证明可以攻击甚至治愈癌症，但如果长期与癌症作斗争，它们往往会精疲力竭。现在，两个不同的研究小组找到了让这些细胞恢复活力的方法：让它们更像干细胞。
两个研究小组都发现，如果将定制的免疫细胞（称为CAR T细胞）设计成具有高水平的特定蛋白质，它们就会获得新的活力。这些经过强化的CAR T细胞具有类似干细胞的基因活性，并重新具备了抵御癌症的能力。两篇论文都发表在今天的《自然》杂志上1,2。
这两篇论文 "为治疗癌症患者的T细胞工程开辟了一条新途径"，达拉斯得克萨斯大学西南分校的免疫学家Tuoqi Wu说，他没有参与这项研究。
让衰竭的细胞重生
CAR T细胞是从即将接受癌症或其他疾病治疗的人的血液中分离出来的称为T细胞的免疫细胞制成的。这些细胞经过基因改造，能够识别并攻击致病细胞表面的特定蛋白质（称为嵌合抗原受体（CAR）），然后再注入接受治疗的人体内。
但事实证明，让这些细胞保持足够长的活性以消灭癌症具有挑战性，尤其是在乳腺癌和肺癌等实体瘤方面（CAR T 细胞在治疗白血病和其他血癌方面更为有效）。因此，科学家们正在寻找更好的方法来帮助 CAR T 细胞更快地繁殖，并在体内持续更长时间。
带着这一目标，由加利福尼亚州斯坦福大学免疫学家 Crystal Mackall 和费城宾夕法尼亚大学细胞与基因治疗研究员 Evan Weber 领导的研究小组对用于治疗白血病患者的 CAR T 细胞样本进行了比较1。一些受试者的癌症对治疗反应良好，而另一些则没有。
研究人员分析了调控基因活性并充当 T 细胞总开关的细胞蛋白的作用。他们发现，在治疗反应良好的CAR T细胞中，有一组41个基因比反应不佳的细胞更活跃。所有41个基因似乎都受一种名为FOXO1的主开关蛋白调控。
随后，研究人员改变了 CAR T 细胞，使其产生比通常更多的 FOXO1。这些细胞中的基因活动开始与T记忆干细胞相似，后者能识别癌症并迅速做出反应。
研究人员随后将这些改造细胞注射到患有各种癌症的小鼠体内。额外的FOXO1使CAR T细胞能更好地减少实体瘤和血癌。与标准CAR T细胞相比，干细胞样细胞能更彻底地缩小小鼠的肿瘤，并在体内持续更长时间。
主开关分子
澳大利亚墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心的免疫学家菲利普-达西（Phillip Darcy）、黎俊云（Junyun Lai）和保罗-比维斯（Paul Beavis）领导的另一个研究小组用不同的方法得出了相同的结论2。他们的研究小组正在研究IL-15的作用，IL-15是一种免疫信号分子，在一些临床试验中与CAR T细胞同时使用。IL-15有助于将T细胞切换到干样状态，但细胞可能会停留在干样状态，而不会成熟以对抗癌症。
研究小组分析了CAR T细胞的基因活性，发现IL-15开启了与FOXO1相关的基因。研究人员设计了CAR T细胞，使其产生超高水平的FOXO1，结果表明，这些细胞变得更像干细胞，但也达到了成熟状态，能够抗击癌症，而不会精疲力竭。"达西说："这是最理想的情况。
研究小组还发现，超高水平的FOXO1改善了CAR T细胞的新陈代谢，使它们在注入小鼠体内后能够持续更长时间。"比维斯说："我们对这种效应的程度感到惊讶。
麦考尔说，她很高兴看到FOXO1在小鼠和人类中的作用方式相同。"她说："这意味着这是非常基本的。
虽然研究人员需要确定哪些人和哪些类型的癌症最有可能对恢复活力的细胞产生良好反应，但在癌症患者身上测试过表达 FOXO1 的 CAR T 细胞工程可能相当简单。达西说，他的团队已经在与临床研究人员讨论在CAR T细胞中测试FOXO1--试验可能会在两年内开始。
韦伯还提到了一项正在进行的临床试验，在这项试验中，白血病患者正在接受经过基因工程改造的 CAR T 细胞，这种细胞能产生异常高水平的另一种名为 c-Jun 的主开关蛋白，这种蛋白也能帮助 T 细胞避免衰竭。这项试验的结果尚未公布，但麦考尔说，她怀疑同样的系统也可以应用于FOXO1，过表达这两种蛋白可能会使细胞变得更加强大。
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01043-2
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