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GLOBOCAN 2020数据库显示，乳腺癌已超过肺癌成为全球最常见的癌症[1]。其中，激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占总体乳腺癌的65%-70%[2]。2023年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）报道了多项HR+/HER2-早期乳腺癌的最新研究进展。此次《医师报》特别邀请宁波市医疗中心李惠利医院丁锦华教授、温州医科大学附属第一医院陈毅作教授、浙江大学医学院附属第二医院周美琪教授共同深度探讨HR+/HER2-早期乳腺癌诊疗相关研究进展。

医师报：卵巢功能抑制（OFS）联合其他内分泌治疗是绝经前HR+乳腺癌治疗的重要手段之一，您认为该治疗适用于哪些人群？应治疗多久呢？内分泌药物应如何配伍？

陈毅作教授：SOFT研究12年的随访数据显示，他莫昔芬（TAM）联合卵巢功能抑制（OFS）与单用TAM相比，化疗亚组的5年远处复发绝对值降低了2.6%，12年总生存率（OS）提高了4.7%[3]，充分肯定了OFS的治疗效果。基于SOFT&TEXT研究的亚群处理效果模式图（STEPP）分析显示[3]，OFS联合AI相较于TAM单药在高危复发风险患者中5年无乳腺癌间期（BCFI）的绝对获益率为10%~15%；中危复发风险患者5年BCFI的绝对获益率至少有5%；而非常低危的患者5年BCFI的绝对获益有限。根据中国临床肿瘤协会（CSCO）指南，对于接受化疗后仍处于绝经前状态的中高危患者（表1），临床首选推荐OFS。

表1 乳腺癌复发转移风险评估[4]

关于OFS联合其他内分泌治疗在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无定论。既往关于相关临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究疗程为2年，ABCSG-12研究疗程为3年，SOFT&TEXT研究疗程为5年，均证实了该治疗良好的安全性和耐受性。当前暂无不同治疗疗程的头对头对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，国内共识建议辅助GnRHa的标准疗程为5年[4]。

CSCO对于低危及高危患者的治疗较为明确，低危患者可考虑单用选择性雌激素受体（ER）调节剂药物（SERM），高危患者则推荐OFS联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗[4]。对于中危患者，目前临床在选择OFS联合AI或TAM治疗方案上存在较大争议。根据临床经验，个人更倾向于推荐使用OFS联合TAM或枸橼酸托瑞米芬片：因为OFS存在卵巢抑制逃逸几率，逃逸时联合AI会使治疗无效，且联合AI的不良反应较TAM更为明显。此外，进行延长治疗时，初始治疗若为OFS联合TAM则只需停用OFS，若初始治疗方案为OFS联合AI则可能需将两者都停用而换用TAM，对患者影响较大。

医师报：请问哪些HR+绝经后乳腺癌患者需延长内分泌治疗？可以延长到多长时间呢？

周美琪教授：延长治疗的适宜人群主要是中高危患者，另外，有关70基因检测的研究发现对于非超低危复发的人群，延长治疗也有获益。绝经后患者多为中老年患者，可能存在骨质疏松或心血管疾病，而AI药物的不良反应主要是骨折和心血管事件，所以在患者可耐受的情况下，建议序贯5年AI同时服用相关药物治疗；若评估患者无法继续耐受，建议选择TAM等更安全的药物替代。若既往接受TAM治疗，在患者耐受的情况下，仍推荐序贯5年AI治疗。临床选择时需要从患者的疗效出发，结合患者的高危因素以及既往或可能发生的不良反应进行考量。

因HR+乳腺癌在远期存在复发高峰，所以内分泌治疗随之从标准的五年逐渐延长至8年、10年，甚至有15年的治疗方案正在研究中。从治疗疗效出发，目前低危患者推荐治疗5年，中危人群推荐延长至7-8年，高危人群推荐延长至10年，临床实践时仍需结合患者的净获益来考虑。

医师报：请总结介绍HR+绝经前后乳腺癌患者内分泌治疗路径？

陈毅作教授：对于低危患者，可以选择SERM单药治疗；对于中危尤其是淋巴结未转移的患者，个人推荐OFS联合SERM；对于高危患者，OFS联合AI的获益更大。此外，对于符合MONARCH E研究入组条件的高危患者，建议在OFS联合AI的基础上再联合CDK4/6i治疗2年。而治疗时长也应结合患者的危险等级，低危患者5年，中危患者8年，高危患者10年。

周美琪教授：关于绝经后患者，在药物选择上，虽有研究显示2~3年的TAM序贯AI与初始AI治疗5年相比，DFS和总生存期（OS）无显著差异，但初始AI治疗的对侧乳腺复发风险相较更低[5]，并且存在短期生存获益，因此在可耐受的情况下，建议绝经后患者进行AI的初始治疗。若初始治疗为5年TAM，对于中高危患者的序贯建议是优先进行AI治疗（表2），治疗时长为低危患者5年，中危患者建议是7-8年，高危患者10年。

对于符合MONARCH E队列1研究条件的患者，个人推荐使用2年的阿贝西利强化治疗，若患者无法耐受，根据ESMO的指示可进行药物减量，并不影响治疗效果。而对于符合MONARCH E队列2研究条件的患者，由于研究暂未出现支持的结果，所以阿贝西利强化治疗对于中危患者的生存获益仍持有疑问。

表2 HR+绝经后乳腺癌辅助内分泌——初始治疗[4]

医师报：请问CDK4/6抑制剂的强化治疗过程中需关注的问题有哪些？

丁锦华教授：刚才两位教授都提到了CDK4/6i的话题，这也是当前HR+/HER2-早期乳腺癌的热点问题之一。在当前的临床实践过程中，我们需要特别关注以下几方面的问题。第一：适用人群。临床研究和国内外指南表明，高危人群是CDK 4/6抑制剂（CDK4/6i）尤其是阿贝西利的治疗指征，但指南之间对高危人群的定义仍存差异。第二：治疗疗程。美国临床肿瘤学会（ASCO）、ESMO和圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布的数据显示，阿贝西利治疗2年具有良好获益，56个月随访数据使无进展生存期（DFS）的获益得到了进一步确认，并且在针对5年治疗结局的分析中，KM生存曲线呈现分离的趋势，证实了2年治疗期后患者仍持续获益。而关于瑞博西利3年治疗的随访数据还不成熟，有待观察；第三：药物的不良反应。CDK4/6i的主要作用机制在于阻断细胞周期，对正常代谢的细胞特别是造血细胞的影响很大，因此，骨髓移植特别是中性粒细胞减少是CDK4/6i共有的不良反应。另外，不同的CDK4/6i具有不同的不良反应，临床使用是需要根据患者的基础疾病进行选择。重要的是，用药前应与患者充分沟通，并全程管理以减少不良反应的发生，增加患者治疗的依从性。第四：联合药物的选择。CDK4/6i作为靶向药，需与内分泌药物联合使用。从已有的临床研究中发现，相较于TAM，AI联合CDK4/6i更为合适。而在以上所有因素中，患者的生存获益是首要考虑的因素。

医师报：当前还有哪些辅助强化治方式？

丁锦华教授：OlympiA临床研究在BRCA基因突变的高危人群中应用PARP抑制剂以及今年引起关注的免疫治疗都是值得关注的靶点强化治疗。另外，以往观念认为HR+/HER2-乳腺癌对内分泌治疗颇为敏感，所以化疗在部分情况下甚至可以豁免。

陈毅作教授：在现有的治疗体系下，很多主流药物的应用研究已触顶，个人认为可以将目光转向其他研究方向，如骨改良药物唑来膦酸。唑来膦酸在临床上的关注多为降低骨质疏松的发生，预防骨转移，容易被医疗工作者忽视。研究显示唑来膦酸可有效改善绝经后或联合OFS绝经前患者的DFS甚至OS，因此个人建议对于绝经后或绝经前联合OFS的患者可常规推荐骨改良药物。

周美琪教授：个人认为未来较有潜力的应该是免疫治疗，但如何解决与标准治疗联用时的不良反应也是其需要克服的挑战。另外PARP抑制剂奥拉帕利的强化治疗对于BRCA基因突变的患者也是一个非常有效的手段。基于疗效最大化的考虑，众多专家认为在患者符合MONARCH E入组条件且可耐受的情况下，可选择奥拉帕利1年后再阿贝西利2年的联合强化治疗。

随着治疗时间的延长，药物的叠加势必会给患者带来许多不良反应，导致治疗难以继续。目前精准医学治疗已是大势所趋，肺癌的有关研究已通过患者循环肿瘤DNA（ctDNA）结果判断是否需要强化治疗，而在乳腺癌治疗领域也有研究发现，三阴性乳腺癌患者ctDNA 阳性与阴性之间的预后HR值存在明显差距[6]，这意味着不同高危患者之间存在着过度治疗及强化不足的差异，需要进一步研究细分。未来在取得更多循证医学证据后，基于体液检测的生物标志物可帮助临床医生筛选获益患者，预期治疗结果并决定未来治疗方案，成为精准治疗的一个手段。

丁锦华教授总结

内分泌治疗依然是HR+/HER2-乳腺癌的核心治疗手段，近期的研究发现，该亚型患者的异质性较大，部分患者呈现出三阴性乳腺癌的生物学特征。因此，化疗联合内分泌治疗并不是“one fit all”的治疗模式。多基因检测显示部分患者可以辅助豁免化疗，单纯内分泌治疗已经足够；高危患者需要内分泌联合靶向治疗（CDK4/6i或者PARPi）。但是，当前的治疗策略往往基于危险度的分层，高危复发的患者往往更容易从强化治疗中获益；还有很多高危患者无法从强化治疗中获益，这些患者其实已经属于过度治疗；但是我们的临床实践却不得不如此。另外，也有一些中低危患者对当前的标准治疗不敏感，存在着原发耐药的风险，也需要强化治疗。因此，如何寻找合适的生物标记物、精准辨别获益人群、实现个体化治疗，未来仍需待进一步研究。

专家简介

丁锦华 教授

主任医师，硕士研究生导师

宁波市医疗中心李惠利医院乳腺外科副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中青年专家

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员

中国预防保健协会乳腺癌专业委员会委员

中国老年保健协会乳腺癌专业委员会委员

中国妇幼保健协会医疗美容专委会肿瘤整形学组委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员

浙江省数理学会乳腺癌临床试验专业委员会委员

浙江省数理学会乳腺癌诊疗专业委员会委员

浙江省康复协会甲状腺疾病专业委员会委员

宁波市领军和拔尖人才

第一或通讯发表SCI论文20余篇

专家简介

陈毅作 教授

温州医科大学附属第一医院 乳腺外科 副主任医师 博士

浙江大学肿瘤学博士

复旦大学肿瘤学硕士

浙江省抗癌协会乳腺癌专委会 青年委员

中国初级卫生保健基金会浙江省乳腺癌专委会 委员

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会 委员

温州市抗癌协会乳腺癌专委会 秘书

温州市抗癌协会乳腺癌青委会 秘书

主持浙江省自然基金项目和温州市科技局项目各1项

以第一作者或通讯作者发表SCI文章10余篇

专家简介

周美琪 教授

肿瘤学博士

浙大二院乳腺外科副主任医师

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员

浙江省医学会肿瘤学分会委员

浙江省医学会肿瘤外科分会青年委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江省分会委员

浙江省医学会肿瘤学分乳腺癌多学科诊治学组秘书

参考文献（向上滑动查看）：

[1]曹毛毛,陈万青.GLOBOCAN 2020全球癌症统计数据解读[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(03):63-69.

[2]Huppert LA, Gumusay O, Idossa D, et al. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023 Sep-Oct;73(5):480-515.

[3]Francis PA, Fleming GF, Láng I, et al. SOFT Investigators and the International Breast Cancer Study Group (a division of ETOP IBCSG Partners Foundation). Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Breast Cancer: 12-Year Results From SOFT. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1370-1375.

[4]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[J]. 中国癌症杂志, 2022, 32(2): 177-190.

[5]National Health Commission of the People's Republic of China. 乳腺癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中国合理用药探索, 2022, 19 (10): 1-26.

[6]ROTHE F,SILVA M J,VENET D,et al.Circulating Tumor DNA in HER2-Amplified Breast Cancer:A Translational Research Substudy of the Neo ALTTO Phase III Trial[J].Clin Cancer Res,2019,25(12):3581-3588.

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