t分布为什么不是n

医师报讯 （融媒体记者 管颜青 通讯员 周凤格 古丽丹娜•沙艳）鼻咽癌与EB病毒感染密切相关、肿瘤分化差、对放化疗敏感。随着调强放疗技术及有效的化疗药物的应用，鼻咽癌生存率明显提高，但仍有约30%～40%的患者出现远处转移和局部复发，而且该部分患者对免疫检查点抑制剂的应答率仅20%～30%。因此，除了传统的TNM分期系统和EBV DNA负荷外，亟需寻找鼻咽癌中可靠的预后标志物，并指导临床治疗。

近日，由中国医学科学院肿瘤医院易俊林教授团队完成的鼻咽癌多重免疫荧光染色联合空间结构分析的研究显示，肿瘤浸润性T淋巴细胞在鼻咽癌中的浸润方式和空间分布具有多样性。调节性T细胞(Treg)，尤其是PD-L1+Treg的浸润增加，及其与肿瘤细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）之间的距离与鼻咽癌患者不良预后相关，揭示了细胞之间的免疫调节在介导疾病进展中的重要性。该研究为肿瘤浸润性T淋巴细胞的预后价值提供了新的见解，为免疫治疗时代PD-1/PD-L1轴阻断的潜在机制提供了新的证据。

这项研究成果发表在《Frontiers in Immunology》。此项研究中，周凤格、古丽丹娜.沙艳为论文共同第一作者，易俊林教授、王静波教授为论文共同通讯作者。（Frontiers in Immunology.11月10日在线版）

肿瘤浸润性T淋巴细胞（TILs）是肿瘤免疫微环境（TIME）的重要组成部分，在调节抗肿瘤免疫中具有重要作用。全面了解TIME的多样性和复杂性是识别有效的生物标志物并预测疾病进展的关键方法。

研究方法

入组2010年3月至2014年7月初治的I-IVA期（AJCC 8th）鼻咽癌患者，有治疗前的肿瘤组织标本用于构建组织微阵列（tissue microarray, TMA）,依据治疗后5年内有无疾病进展将患者分为预后好组(Group 1）和预后差组(Group 2)。7色多重荧光免疫组化染色（染色的指标包括CK,CD3,CD4,CD8,Foxp3,PD-L1,DAPI）和Gcross函数用于分析TILs、 PD-L1的浸润密度和空间分布。

研究结果

共入组121例患者，其中Group 1有68例，Group 2有 53例，两组间临床基本特征匹配均衡。为研究TILs亚群的组成差异与治疗后疾病进展的相关性，依据染色方案，对TILs进行了细胞分型，如图1所示：

图1.Opal 7色多重免疫荧光染色确定鼻咽癌肿瘤组织特异的TILs亚型

两组间TILs不同分型的组成及差异如图2所示，Group 2中Tregs和PD-L1+Tregs的浸润明显高于Group 1,两组间总的TILs、CTLs、PD-L1+TILs、 PD-L1+CTLs浸润程度无明显差异。

图2. Group 1和Group 2中免疫细胞亚群浸润的差异

为进一步探讨Tregs和PD-L1+Tregs对疾病进展的影响，我们对TILs亚群进行了空间分布的分析,Gcross函数(Gij(r))用于计算距离任意指定点“i”某一半径r(um)内，找到至少一个指定点“j”的概率，可用于对任意两种细胞类型的相对距离进行量化，更好地研究细胞间的空间相互作用(图3)。此外，Gcross曲线下面积(AUC)表示在距离“i”型细胞一定距离内 “j”型细胞的累积浸润水平，在浸润密度相同的情况下，Gcross函数能更好地体现不同免疫细胞的参与水平。空间分析的结果显示：预后差的患者中，距离肿瘤细胞30um、50um半径内，有更多的Tregs浸润，距离肿瘤细胞50um的半径内，有更多的PD-L1+Tregs浸润。距离CTLs周围20um,30um,50um的半径内均具有较高的Tregs和PD-L1+Tregs浸润，且与疾病进展相关，揭示了Tregs、PD-L1+Tregs与CTLs之间的相互作用，可能在介导肿瘤进展中发挥作用。

图3. 免疫细胞亚群浸润的空间分布差异

单因素和多因素COX分析结果显示，GTC:Treg, GTC:PD-L1 + Treg, GCTL:Treg, GCTL:PD-L1+ Treg高表达是影响疾病无进展生存的独立预后不良因素。GTC:Treg, GCTL:PD-L1+Treg高表达是影响总生存的独立预后不良因素。

研究者说

问：您为什么要进行此项研究，请您分享一些该研究背后的故事？

答：随着调强放疗技术及有效的化疗药物的应用，鼻咽癌生存率明显提高，但是仍有约30%-40%的患者出现远处转移和局部复发，而且该部分患者对免疫检查点抑制剂的应答率仅20%-30%。因此，除了传统的TNM分期系统和EBV DNA负荷，在鼻咽癌中寻找可靠的预后标志物并指导临床治疗，是至关重要的。我们团队早在2010年就开始前瞻性留取初治鼻咽癌患者的肿瘤组织标本，为后续的转化研究提供了充足的保障。鼻咽癌肿瘤组织中有丰富的淋巴细胞浸润和PD-L1的表达，而且肿瘤浸润性T淋巴细胞是免疫微环境的重要组成部分，在调节抗肿瘤免疫中具有重要作用。全面了解TIME的多样性和复杂性是识别有效的生物标志物并预测疾病进展的关键方法。

问：相比于既往研究的免疫组化、H&E染色、流式分析等技术，本研究有什么不同之处？

答：与既往研究方法不同的是，我们团队采用7色多重荧光免疫组化染色方法对肿瘤微环境中TILs的组成、丰度、PD-L1的表达进行了全面分析，旨在评估TILs、PD-L1在鼻咽癌预后中的作用，该方法有利于将肿瘤组织为环境的多元景观完整、精确的呈现出来。考虑到肿瘤微环境的空间结构也可能在介导癌症进展中发挥重要作用，研究鼻咽癌肿瘤组织中免疫微环境的组成和空间结构可能为与疾病进展相关的复杂和异质免疫景观提供额外的关键见解。因此，本研究还利用多光谱成像分析研究了肿瘤细胞和TILs的空间结构。使得我们能更细致地评估TILs之间的邻近性和分布模式在介导疾病进展中的作用，揭示了用于免疫调节的潜在生物标志物。

问：鼻咽癌免疫微环境的研究为临床带来哪些益处？

答：该研究全面论证了鼻咽癌中TILs浸润的特点和空间分布特征。Treg浸润增加，尤其是PD-L1+Treg,及其与肿瘤细胞、CTL邻近，与不良预后相关，也揭示了异质性T细胞亚型间的动态相互作用在疾病进展中的重要作用。该项研究为TILs的预后价值提供了新的见解，为免疫治疗时代PD-1/PD-L1轴阻断的潜在机制提供了新的证据。

研究者简介

易俊林 教授

中国医学科学院肿瘤医院放疗科 副主任

河北中国医学科学院肿瘤医院 院长助理

河北中国医学科学院肿瘤医院质子放疗中心主任

中华医学会放射肿瘤治疗学分会 全国委员

中国医师协会毕业后医学教育放射肿瘤科专业委员会 副主委

中国临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会 候任主任委员

中国临床肿瘤学会肿瘤放疗专家委员会 秘书长

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会 副主委

中国人体健康科技促进会鼻咽癌专委会 副主委

王静波 教授

中国医学科学院肿瘤医院放疗科 副主任医师

擅长头颈部肿瘤和中枢神经系统肿瘤的放化疗、靶向、免疫治疗等综合治疗

周凤格 博士

中国医学科学院肿瘤医院放疗科

古丽丹娜.沙艳 博士

中国医学科学院肿瘤医院放疗科

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