p38和p38mapk的区别

幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是消化道常见的慢性感染性细菌之一，主要定植于胃肠道，是螺旋状、微需氧的革兰阴性菌。

幽门螺旋杆菌在疾病中的作用

目前认为H.pylori感染在心脑血管疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、营养代谢性疾病、泌尿生殖系统疾病、皮肤病等多种疾病的发生发展中可能起着一定的作用，甚至有学者认为H.pylori感染是一个“系统性”的疾病。

对H.pylori的研究已经持续了近三十年，H.pylori的感染与文化、年龄、地理因素、社会经济、生活方式等多种因素密切相关，尤其在发展中国家H.pylori感染率较高。

人群感染H.pylori之后，不能被自然清除，感染可在体内持续数十年，甚至终身。H.pylori感染是导致胃和十二指肠相关疾病的主要原因，流行病学和临床研究证明H.pylori感染是引起慢性胃炎、消化性溃疡疾病、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等胃肠类疾病的重要原因。

同时H.pylori感染也可能与消化系统以外疾病相关,如特发性血小板减少性紫癜,缺铁性贫血以及过敏性疾病等。因此，临床上对于Hpylori感染的治疗就十分必要。

H.pylori引起胃肠内外疾病的机制目前还不清楚，但文献报道细菌特异性致病因子、导致的宿主免疫反应以及环境因素与胃肠内外疾病的进程有关。

文献报道，慢性炎症可能是H.pylori与肾脏疾病相关的机制之一，各种炎性介质导致肾内血管内皮结构损伤，最终出现微量蛋白尿等肾脏损害。

H.pylori可能是导致肾内血管内皮功能障碍的病因之一，在蛋白尿发生过程中起重要作用。有研究显示H.pylori感染后，诱导编码各种促炎性细胞因子、趋化因子、炎症调节剂和生长因子等相关基因表达，导致全身炎症性微环境状态。

同时，H.pylori感染后机体释放的各种炎性介质和血管活性物质，如CRP，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8，HSP等物质可致局部性或全身性免疫反应，进一步加重全身微血管损害。

有研究表明在胃粘膜H.pylori感染患者高敏CRP呈高表达，而高水平CRP是慢性肾脏病发展的危险因素之一，CRP增加可导致尿蛋白排泄率的增加。TNF-α可诱导血管内皮粘附分子表达，最终致肾小球系膜细胞、内皮细胞、平滑肌细胞增殖。

此外，H.pylori感染后，通过p38MAPK/ATF-2信号通路激活环氧合酶-2过度表达，加重炎症反应。以上研究说明H.pylori引起的炎症反应可能对肾脏损伤有重要促进作用。

此外，H.pylori感染后可使患者出现一系列的消化道症状，感染伴随胃泌素增加，胃排空延迟，严重的消化道症状或萎缩性胃炎均可能出现叶酸、维生素B12吸收下降，致使同型半胱氨酸这种含硫氨基酸的增多，通过降低腺苷酸水平、增加氧化应激、产生大量氧自由基等多种途径最终造成血管内皮的损伤，引起和促进肾脏损伤。

长期慢性H.pylori感染患者，其低密度脂蛋白增高，而在H.pylori的慢性感染或急性感染期间，出现了血白细胞、CD4+T细胞、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等多项血清血指标的变化。

此外，有研究提示H.pylori感染释放的大量炎性物质，可改变糖尿病患者及糖尿病肾病患者H.pylori感染组与未感染组相比，其总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、CRP、胰岛素水平等多项指标存在明显差异，而成功根治H.pylori后，其低密度脂蛋白、胆固醇、CRP和胰岛素均较治疗前有所下降。

而胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白CRP等这些指标的增高是促进肾脏疾病发生发展的危险因素。

目前有多项临床研究均提示H.pylori与糖尿病肾病、膜性肾病、紫癜性肾炎、IgA肾病（IgAnephropathy，IgAN）等多种肾脏疾病密切相关，在上述肾脏疾病肾脏病理组织中，均可找到H.pylori抗原存在的证据。

有证据表明H.pylori与IgAN之间存在密切关系。IgAN的具体发病机制尚不清楚，其主要表现为IgA在肾小球系膜区的沉积。

IgAN的发生与IgA1低糖基化有重要关联。文献报道细胞毒素相关基因A（CytotoxinassociatedgeneA，CagA）是H.pylori引起炎症反应中的一种重要致病因子。

最新的研究报道，H.pylori以球形形式存在于IgAN患者的腭扁桃体中，且CagA蛋白在这些IgAN患者的阳性率为78.6%，说明H.pylori也许是导致IgAN的重要致病原。

以上研究表明H.pylori与IgAN有着密切的关系。前期体外实验证实H.pylori感染后，其毒力因子，细胞毒素相关基因A（CagA）蛋白，通过刺激B淋巴细胞增殖，引起IgA1分泌增加，并诱导IgA1低糖基化。

而这种低糖基化IgA1是目前公认导致IgAN发生的主要原因之一。H.pylori感染也许对IgAN的发生有重要促进作用。

H.pylori是引起肾脏损伤的可能原因，若根治H.pylori，是否可能减轻损伤呢？一项临床前瞻性研究提示根治H.pylori后，可降低有消化道症状患者的蛋白尿/肌酐比值水平。

但此项研究纳入研究者数目较少，为小样本研究，且使用的指标是尿蛋白/肌酐比值，没有使用尿ACR这种敏感的指标。因此，使用尿ACR进行检测、同时扩大样本量也许更能说明问题。

目前主要对H.pylori与糖尿病肾病、膜性肾脏、IgAN等肾脏相关疾病关系的研究，暂无大样本H.pylori与正常人群肾脏损伤之间关系的研究。

本项目针对正常体检人群及有消化道症状患者进行筛查H.pylori感染的现状调查，通过尿ACR检测，及人群中血清IgA1浓度及低糖基化IgA1水平检测，探寻H.pylori感染致肾脏损伤的临床证据。

为根治H.1.H.pylori感染与消化道症状H.pylori是消化道常见的慢性感染性细菌,2001至2004年我国特大范围H.pylori流行病学的调查显示，中国自然人群H.pylori感染率约54.76%，现症感染率为42%~84.62%。

2009年至2012年期间四川大学华西医院体检中心总共纳入8365例受检者行14C-尿素呼气实验，受检人群H.pylori总感染率为53.1％。

体检中心使用14C-尿素呼气实验检测人群中H.pylori现症率41.28%（161/390），体检人群现症感染率低于成都地区H.pylori的现症感染率。这可能是由于地区差异造成的结果，但数据与我国流行病学调查数据基本一致。

在实验调查研究中，消化内科存在消化道症状患者的H.pylori感染率为88.14%（171/194），明显较正常体检人群感染率高，说明H.pylori感染是消化道疾病的重要风险因子。

因为H.pylori感染后会引起炎症反应和相关免疫反应，进而导致消化道症状的出现。

H.pylori的细胞毒素相关基因（CagA）蛋白高表达，能引起强烈的炎症反应，其细菌菌体胞壁还可作为抗原诱导免疫反应，这些因素的长期作用，导致胃粘膜损害，而患者出现不同程度的消化系统症状。

故而有消化系统症状的患者其H.pylori的感染率较普通人群高。虽然多数慢性胃炎患者即使有H.pylori感染也并一定能引起消化道症状。

但是存在消化道症状的患者却大部分有H.pylori的感染，这与既往文献所得结果一致，即H.pylori感染与患者的消化道症状存在正相关。

H.pylori感染与肾脏损伤指标

H.pylori感染不仅与慢性胃炎，消化性溃疡，胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等胃肠类疾病密切相关，H.pylori感染也可能与消化系统以外疾病相关，例如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、泌尿生殖系统疾病密切相关，甚至有学者认为H.pylori感染是一种“系统性疾病”。

H.pylori感染与全身多种系统密切相关，同样，其感染与肾脏系统疾病密切相关。既往研究提示糖尿病肾病、膜性肾病、IgAN等多种肾脏疾病与H.pylori感染存在关联。

研究提示人群感染H.pylori之后，不能被自然清除，可在体内持续数十年，甚至终身，长期慢性感染导致的慢性炎症可能是H.pylori参与肾脏损伤相关的机制之一。

同时，H.pylori释放的各种炎性介质和血管活性物质，如CRP，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8，HSP等物质可致局部性或全身性免疫反应，进一步加重全身微血管损害。

H. pylori感染后，通过p38MAPK/ATF-2信号通路激活环氧合酶-2过度表达，加重炎症反应。以上研究说明H.pylori引起的炎症反应可能对肾脏损伤有重要促进作用。

此外，H.pylori染后可使患者出现一系列严重消化道症状、胃泌素增加、胃排空延迟等现象，均可致叶酸和维生素B12吸收下降、同型半胱氨酸增多，通过降低腺苷酸水平、增强氧化应激反应等多种途径最终出现肾小球血管内皮损伤。

H.pylori感染后所介导的炎症介质在损伤全身微血管的同时，致肾内血管内皮功能障碍，这在蛋白尿发生过程中起重要作用。

以上证据表明，H.pylori的慢性感染可以通过不同途径、不同介质介导肾血管内皮结构损害，最终出现微量蛋白尿等肾脏损伤。

近年来微量白蛋白被看做是肾小球早期损害的标志，是早期最敏感而可靠的诊断标志，且研究认为随机尿ACR更为方便而准确反应肾小球损伤，故采用随机尿ACR评估肾脏损伤程度。

同时，既往研究提示通过免疫组织化学方法，在IgAN患者可找到H.pylori抗原存在的证据，我们科研团队前期体外实验证实H.pylori细胞毒素相关基因A（CagA）蛋白，通过刺激B淋巴细胞增殖，引起IgA1分泌增加，并诱导IgA1低糖基。而这种低糖基化IgA1是目前研究公认的导致IgAN发生的重要原因之一。

那么在正常人或者非肾脏疾病患者中，H.pylori感染是否会引起肾脏损伤？分别对正常体检人群以及行胃镜检查的有消化道症状患者进行筛查，通过检测尿ACR，寻找H.pylori感染与肾脏损伤之间的相关性。

对于正常体检人群，H.pylori未感染组尿ACR异常率（8.73%）与H.pylori感染组尿ACR异常率（6.83%）没有显著性差异，分析结果显示在正常体检人群中H.pylori感染与尿ACR异常并没有相关性，可能原因是受检者虽然有H.pylori的定植，不一定在胃粘膜引起强烈的免疫反应。

因此，我们进一步对有消化道症状患者的H.pylori感染与尿ACR异常率进行了检测和分析。

在有消化道症状患者中分析H.pylori感染与尿ACR异常率之间的关系，其中H.pylori未感染组中，所有患者（23例）的尿ACR均在正常范围内，H.pylori感染组中尿ACR异常率为15.79%，H.pylori感染与尿ACR异常率之间有相关，说明在有消化道症状的患者中，H.pylori感染很可能是肾脏损伤的危险因素；

另外，我们也进行H.pylori感染程度与尿ACR异常的相关性分析，结果显示H.pylori感染程度与尿ACR异常之间并不存在直接相关性，随着H.pylori感染程度的加重，尿ACR水平并没有显著升高。

既往研究显示H.pylori的CagA毒力因子可以通过促进淋巴细胞B分泌IgA1以及促进IgA1的低糖基化，但是并不是所有的H.pylori菌株都携带CagA毒力因子。

因此，有消化道症状患者虽然H.pylori感染程度比较重，但是如果所感染H.pylori菌株种类未携带CagA毒力因子，也许也不能导致肾脏损伤的加重。

但是并没有对有消化道症状患者所感染H.pylori菌株进行鉴定并分类分析，可能因此导致了H.pylori感染程度与尿ACR异常之间并不存在直接相关性的结果。

H. pylori携带的CagA可以提高IgA1的水平，并诱导IgA1低糖基化，进而促进IgAN的发生。因此，检测正常体检人群中H.pylori感染与IgA1及其低糖基化水平的相关性，但是结果显示并没有显著性相关，这可能与我们选择的样本数较少有重要影响。

另外，我们并没有对H.pylori感染菌株进行分类分析，这也许也是造成无显著相关的原因，我们在后续试验中将会进行进一步的探讨。

此外，H.pylori感染是单独作为一种危险因素影响IgA1及其低糖基化水平还是需要与其他风险因素协同，还需要更多的研究。

治疗H.pylori感染后肾脏损伤指标尿ACR的变化既往一项临床前瞻性研究提示根治H.pylori后，可降低有消化道症状患者的尿蛋白/肌酐水平，但此项研究纳入对象样本较少，为小样本研究。

且使用的指标是尿蛋白/肌酐比值，没有使用尿ACR这种敏感的指标。而且由于使用抗生素治疗H.pylori，有可能通过治疗隐匿性的感染而使尿蛋白减少。

因此，在研究中使用的是尿ACR这个指标，同时患者经过规律的抗H.pylori治疗后，其尿ACR较治疗前明显降低。

H. pylori与继发性肾炎之间的关系糖尿病肾病的发病机制目前暂不清楚，糖尿病肾病包括（几个阶段），疾病的发生发展中，包括血糖血脂、胰岛素抵抗等多种因素参与其中。

此外，炎症反应被认为在糖尿病肾病的发生发展各个阶段都起着至关重要的作用。

微量白蛋白尿目前被认为是与内皮细胞低度炎症密切相关，经证实慢性系统性的炎症及血管内皮细胞功能不良是动脉粥样硬化及微量白蛋白尿的关键因素。

一项1997年和2012年间纳入30个病例对照研究和2队列研究的荟萃分析提示，H.pylori感染与各种类型的糖尿病及糖尿病肾病存在联系，H.pylori感染是糖尿病及糖尿病肾病危险因素，其感染在整个病程中都发挥了致病作用。

虽然目前暂不确定这种因素的在疾病所占的地位，但是已经有学者证实H.pylori感染之后的长期慢性系统性炎症增加糖尿病患者血管损伤，同时增加他们发生呼吸系统、心脑血管系统疾病的易感性。

在幽门螺旋杆菌的感染过程中，过多的促炎因子的产生，释放的炎症介质与机体之间的反应引起胃部损害同时出现消化系统以外的表现。

研究显示H.pylori感染对葡萄糖代谢、血脂、炎症反应等存在影响，而这些因素都是糖尿病肾病进展的危险因素。

研究表明，高密度脂蛋白，氧化剂脂质，低密度脂蛋白，血栓性激活有关的抗凝血酶（ATIII），血管假性血友病因子，肿瘤坏死因子，IL-1和IL-6等与H.pylori感染有着密切的关系。然而遗憾的是，目前尚没有确切的证据证明H.pylori感染会导致肾脏超微血管结构的变化。

近年来，在糖尿病患者中H.pylori感染得到充分的强调，目前因研究数量有限，没有明确的结果，H.pylori感染与糖尿病肾病的发生存在关联，由细胞毒素相关geneA产生感染（CagA基因），H.pyloriCagA基因菌株的感染与内皮抗原交叉反应，这个研究被认为是糖尿病患者的该种菌株的感染与微量白蛋白尿之间的关联。

有研究提示针对2型糖尿病患者根治H.pylori之后，蛋白尿会有所降低。因此，可以认其对肾小球的损伤，可以出现尿蛋白的增加，而全身炎症的反应，血管内皮的损害是H.pylori感染相关联，这可能是糖尿病性肾病的进展的标志。

又有研究提示与糖尿病尿蛋白阴性与尿蛋白阳性患者相比，存在蛋白尿的糖尿病患者H.pylori感染率更高，且在糖尿病肾病患者中，H.pylori感染者的血清IL-8和TNF-α更高。

H.pylori与其他系统疾病的相关性研究越来越多，其在肾脏疾病中的作用引起大家关注，但其导致肾脏损伤机制暂不明确，仍需进一步的探究，这可能会帮助我们对疾病预防、诊断和治疗提供一个新思路。

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