多变量cox分析危险比

北京大学第三医院血液科景红梅教授团队近年来致力于套细胞淋巴瘤（MCL）及滤泡性淋巴瘤（FL）研究，开展了前瞻性临床研究、进行了分子生物学检测及基础研究，揭示了FL的基因突变谱系特征，探索TP53突变的MCL的治疗新型药物组合及开展CD19-CARTⅠ期临床研究并积极开发药物新靶点，此次《医师报》特邀景红梅教授解读本团队在ASH会议上MCL及FL研究的更多数据，以飨读者。

TP53、TNFAIP3和SOCS1突变有助于识别FL高风险患者[1]

研究背景：FL是最常见的惰性淋巴瘤之一，生物学表现多样，临床特征异质性明显，部分患者早期发生疾病进展，整体生存较差。本研究旨在描绘真实世界中滤泡淋巴瘤基因组特征，并为高风险FL人群的鉴别提供潜在的生物标志物。

研究方法：回顾590例FL患者，并将100例有足够样本的患者纳入本研究队列，对其进行包含521个淋巴瘤相关基因的靶向测序。

研究结果：在99/100例患者中共检测到207个基因突变。相较于FL3a患者，TNFRSF14、CARD11和NOTCH3突变在FL1-2患者中更为普遍（P值分别为0.025，0.0036和0.0047）。在Ki-67指数＞30%的患者中，SOCS1突变更为常见（P=0.324），而在24个月内疾病进展（POD24）的患者中，PRDM1突变更为常见（33.3% vs. 0%，p=0.008）。高突变负荷（≥6个突变基因）患者的无进展生存期（PFS）较<6个突变基因的患者更差（P=0.068）。对于接受R-CHOP类方案治疗的患者，多变量COX比例风险模型确定了TP53、TNFAIP3和SOCS1突变为PFS的独立危险因素（HR=6.76，95%CI:1.81-25.18，P=0.004；HR=3.68，95%CI：1.06-12.82，P=0.041；HR=5.07，95%CI：1.81-21.73，P=0.029）（图1）。在多变量分析中，使用FLIPI(p=0.029)或FLIPI2(p=0.023)检测时，TP53和TNFAIP3是PFS的显著独立预测因素。

研究结论：本研究描绘了真实世界中国FL患者的基因组特征，并证明TP53、TNFAIP3和SOCS1突变有助于识别高风险患者。

图1 TP53、TNFAIP3和SOCS1突变为FL患者PFS的独立危险因素[1]

IM19治疗复发/难治MCL的客观应答率较高，且严重不良事件发生率低[2]

研究背景：IM19是一种自体的、CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞产品。本研究为一项Ⅰ期临床研究，旨在评估IM19治疗复发/难治MCL的有效性和安全性。

研究方法：Ⅰ期临床研究评估IM19治疗复发/难治MCL的安全性和有效性。

纳入标准：年龄≥18岁、至少接受过2线治疗方案（包括BTK抑制剂）的复发/难治MCL患者。IM19分为两个目标剂量组，分别为100×10⁶CAR+T细胞和200×10⁶CAR+T细胞。在淋巴细胞采集后根据疾病状况及肿瘤进展风险的评估接受桥接化疗。清淋治疗为FC方案：氟达拉滨（30 mg/m2）和环磷酰胺（300 mg/m2）D1-3。每个剂量组的前三名受试者在第一次输注后接受第二次清淋治疗和IM19CAR-T细胞的输注作为巩固治疗（若第一次输注后的有效性评估显示无进展且无剂量限制性毒性（DLT）发生，则采用相同的剂量）。研究者可根据患者的耐受性确定巩固治疗的开始时间，但不得迟于第一次输注后60天。在第1、3、9、12、18和24个月后评估疗效。安全事件从清淋治疗开始监测到2年的随访结束。主要终点包括不良事件、DLT和客观缓解率（ORR）。

研究结果：自2022.03.03-2023.05.05期间，共5例患者接受了淋巴细胞单采并制备CAR+T细胞（IM19），并在IM19生产期间接受了桥接化疗。5例患者以100×106 CAR+T细胞的剂量接受了清淋治疗和第一次IM19输注，未观察到DLT。仅1例患者报告了1级细胞因子释放综合征（CRS），无患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在第一次输注后28天，所有患者均达到完全缓解。2例患者在第44天接受了第二次清淋治疗和IM19 CAR-T细胞的输注，剂量与第一次治疗相同。在第二次输注后未观察到DLT、CRS或ICANS。接受IM19单次输注的3例患者中，1例在随访6个月后保持完全缓解，1例在输注后3个月进展，另1例仍在等待第二次有效性评估。

研究结论：本项Ⅰ期研究的初步数据表明，IM19治疗复发/难治MCL患者的ORR较高，且严重的CRS和神经系统事件发生率较低。同时本研究发现输注IM19后，CAR-T细胞在体内不能扩增，故认为可不必进行二次输注。

奥妥珠单抗联合泊马度胺和共价BTKi治疗TP53突变的MCL疗效确切[3]

研究背景：因TP53突变导致的MCL预后不佳，当前缺乏有效的治疗方案，指南推荐将临床试验作为首选。泊马度胺作为新一代免疫调节剂（IMiDs），具有抗肿瘤及免疫调节作用。本研究探索了奥妥珠单抗与泊马度胺及共价BTKi（伊布替尼布和泽布替尼）联合治疗TP53突变的MCL的有效性及安全性，为临床实践提供新的治疗证据。

研究方法：此为一项前瞻性、单中心、临床研究，关键纳入标准包括：确诊为MCL，年龄≥18岁、具有良好的脏器功能，初治及复发难治MCL均可纳入。所有患者接受奥妥珠单抗（1000 mg d1）联合泊马度胺（4 mg d1-21）和共价BTKi（伊布替尼布560mg qd或泽布替尼160mg bid）治疗6个周期，每28天为一个周期；若治疗有效，患者将接受奥妥珠单抗（1000mg d1，每3个月/次）联合泊马度胺（4 mgd1-14/28天）和共价BTKi三药维持治疗，直至疾病进展。主要结局指标为ORR。安全性分析为所有接受治疗的患者在任何时间点出现的不良事件。通过外周血中下一代测序技术（NGS）评估微小残留病（MRD）。

研究结果：本研究纳入14例患者，其中12例为复发/难治MCL，2例为初治患者。85.7%（12/14）患者具有TP53突变，28.6%（4/14）患者具有CCND1突变，21.4%（3/14）患者具有SMARCA4/SAMHD1突变。64.3%的患者Ki-67≥30%，50%的患者MIPI-c预后评分为高中危/高风险组。4个疗程后，完全缓解（CR）率为64.3%，ORR为85.7%。9例患者接受外周血MRD检测，100%患者达MRD阴性。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少(35.7%）、血小板减少（21.4%）、感染（14.3%），所有不良事件经过处理后获得好转。

研究结论：本研究结果初步证明奥妥珠单抗、泊马度胺和共价BTKi联合治疗TP53突变的MCL有效，但需进一步扩大样本研究证实。

CDC20在套细胞淋巴瘤细胞中具有高表达性，有望成为MCL新治疗策略[4]

研究背景：细胞分裂周期蛋白20（CDC20）是调节有丝分裂期的重要因子，其在多种类型肿瘤中高表达，与肿瘤患者的临床病理特征及预后相关。本研究旨在探索CDC20是否影响MCL的发生发展及其潜在机制。

研究方法：采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测临床收集的MCL患者外周血单个核细胞（PBMCs）和骨髓单个核细胞（BMNCs）以及MCL细胞系Z138、Mino、Rec1中CDC20的mRNA表达水平，利用免疫组织化学染色（IHC）检测MCL患者肿瘤组织中CDC20的蛋白表达水平；用CDC20抑制剂apcin评价CDC20对MCL细胞表型的影响。用CCK-8、流式细胞仪和Transwell法分别测定细胞增殖、凋亡、细胞周期、细胞迁移和侵袭的变化；通过体内Balb/c裸鼠成瘤实验验证apcin对MCL发挥抗肿瘤效应的潜能；通过RNA-seq技术探讨apcin处理后MCL细胞中发生变化的途径，利用蛋白免疫印迹实验（WB）对该通路进行验证。

研究结果：与对照组相比，CDC20在MCL患者的PBMCs、BMNCs、病理组织及MCL细胞中均高表达（图2）；在Z138、Mino、Rec1细胞中，apcin处理可抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力，促进细胞凋亡，诱导细胞周期的G2/M期阻滞；apcin在体内证实了其安全性和抗肿瘤活性；经apcin处理的MCL细胞和小鼠中，PI3K/AKT通路被显著抑制。

研究结论：本研究证实了CDC20在MCL发生发展中的重要作用，针对CDC20靶点的抗肿瘤治疗有望成为强有力的MCL治疗策略，为MCL治疗提供了新思路。

图2 与对照组相比，CDC20在MCL患者中表达水平更高[4]

景红梅教授总结

MCL是一种相对少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），侵袭性较强，起病时常处于疾病进展期，远期生存率低，其治疗是NHL 治疗领域中的难题。FL是最常见的惰性NHL，总体预后较好，但FL 患者通常历经频繁复发，并伴随着后续治疗的反应持续时间逐渐缩短，存在后续治疗选择受限的难题。2023年ASH会议上已公布许多相关数据，相信在未来仍有更多研究为MCL和FL临床治疗带来新进展，解决临床治疗困境，造福更多患者。

专家简介

景红梅 教授

北京大学第三医院血液科主任；教授，主任医师，博士生导师

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

曾主持并参与了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北大医学部肿瘤研究中心“985多中心研究”，211基金等多项基金的研究， 曾获高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）科技进步奖二等奖

发表论文60余篇，参编参译著作5部

参考文献（向上滑动查看）：

[1]Chunyuan Li, Jingjing Yin, Yue Yuan,et al. Spectrumand Clinical Features of Gene Mutations in Chinese Follicular Lymphoma. 2023ASH. Abstract #4418.

[2]PingYang, Shuozi Liu, Weilong Zhang,et al.Phase I Study of a CD19-Directed CAR-TCell Therapy for Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphomas(MCL). 2023 ASH.Abstract #4423.

[3]PingYang, Shuozi Liu, Weilong Zhang,et al.The Efficacy of Obinutuzumab Combinedwith Pomalidomide and Covalent Btki for the Treatment of TP53 Mutated MantleCell Lymphoma (MCL): A Prospective, Open-Label, Single-Arm Study. 2023 ASH.Abstract #3049.

[4]YingtongChen, Ping Yang, Jing Wang, et al. Inhibition of CDC20 Suppressed theDevelopment and Progression of Mantle Cell Lymphoma. 2023 ASH. Abstract #4416.

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